Atazanavir/Ritonavir e Darunavir/Ritonavir PK Tail Study

O uso a longo prazo e o sucesso da terapia antirretroviral (ART) é limitado por muitos fatores, incluindo baixa adesão e intolerância aos medicamentos. A má adesão (ausência de doses de ART) pode levar à obtenção de concentrações plasmáticas subterapêuticas e falha virológica. Isso também pode ser complicado pelo desenvolvimento de resistência à TARV, que compromete futuras opções terapêuticas devido à resistência cruzada dentro das classes de medicamentos antirretrovirais.

Em medicina, supõe-se que a adesão bem-sucedida signifique tomar pelo menos 80% das doses. Este é um conceito herdado da literatura anti-hipertensora e da prescrição de anti-infecciosos para áreas terapêuticas que da prescrição do VIH em princípios fundamentais. A atual ausência de uma terapia curativa para a infecção pelo HIV significa que, para serem eficazes, as terapias supressivas precisam ser tomadas por tempo indeterminado ao longo da vida. A capacidade de desenvolvimento de resistência do vírus significa que a adesão bem-sucedida equivale a uma taxa de adesão muito superior a 80%. Além disso, na terapia do HIV, a adesão bem-sucedida também significa atenção ao intervalo máximo entre as doses, bem como restrição alimentar no momento da ingestão da dose.

Idealmente, para garantir uma resposta virológica de longo prazo, os pacientes infectados pelo HIV devem tomar a TARV todos os dias no mesmo horário. No entanto, o TARV é vitalício e as doses podem ser esquecidas ou adiadas.

Uma pesquisa recente confirmou as razões pelas quais as pessoas perdem suas doses de antirretrovirais: esquecem, adormecem, estão muito ocupadas, estão deprimidas, estão longe de casa e seus remédios as deixam doentes (Mascolini www.thebody.com 2003).

A persistência da droga (a presença da droga em um nível detectável alto o suficiente para funcionar) no plasma depende principalmente da meia-vida. Agentes antirretrovirais de meia-vida longa podem permitir doses esquecidas, se forem capazes de retardar o declínio do nível da droga para concentrações subterapêuticas por tempo suficiente para que o paciente se lembre de tomar a droga. Os PI potencializados são caracterizados por diferentes meias-vidas e, portanto, diferentes habilidades para persistir no plasma.

Infelizmente, os dados sobre a persistência do fármaco no plasma são limitados e não se sabe se as doses do fármaco podem ser esquecidas e adiadas.

Portanto, o principal objetivo deste estudo é fornecer informações sobre a segurança potencial (em termos de prevenção da falha virológica e do desenvolvimento de resistência) de ocasionalmente atrasar as doses do medicamento, fornecendo informações sobre o declínio na concentração do medicamento após a interrupção da administração.

Justificativa para análise farmacogenômica

A farmacogenética é promissora no tratamento do HIV devido à complexidade e toxicidade potencial das terapias com vários medicamentos antirretrovirais que são prescritas por longos períodos. Até agora, poucos genes candidatos foram examinados para um número limitado de variantes alélicas, mas já surgiram várias associações confirmadas.

Do ponto de vista da saúde pública, à medida que os medicamentos antirretrovirais se tornam cada vez mais disponíveis para populações racial e etnicamente diversas em todo o mundo, a compreensão das estruturas genéticas de cada população pode nos permitir antecipar o impacto das respostas adversas, mesmo em grupos que não foram representados nos ensaios de registro de medicamentos.

A literatura existente sobre os determinantes farmacogenéticos da exposição aos medicamentos antirretrovirais, toxicidade dos medicamentos, bem como marcadores genéticos associados à taxa de progressão da doença, destacam os recentes avanços ocorridos nos últimos anos.

No entanto, espera-se que as abordagens abrangentes do genoma em larga escala mudem profundamente a paisagem do conhecimento no futuro. Estudos adicionais são necessários para avaliar as implicações das respostas de longo prazo aos agentes antirretrovirais.

Por esse motivo, planejamos coletar uma única amostra de sangue de cada participante de nossos estudos farmacocinéticos intensivos, como este, para poder investigar a associação entre polimorfismos genéticos em genes de disposição de drogas (como os que codificam isoenzimas do citocromo P450 ou transportadores transmembrana) e exposição a drogas. Uma abordagem de gene candidato será utilizada para examinar loci de interesse. Este procedimento fornecerá informações potencialmente importantes sobre as influências genéticas nas concentrações plasmáticas de drogas e fornecerá informações sobre como melhorar o tratamento de pacientes infectados pelo HIV individualizando a terapia. Esses estudos não serão alimentados por associações genéticas, mas nos permitirão construir uma base de dados de associações genótipo-fenótipo. Estudos genéticos prospectivos precisariam ser planejados com base nesses dados preliminares.