Atazanavir/Ritonavir and Darunavir/Ritonavir PK Tail Study

Długoterminowe stosowanie i powodzenie terapii antyretrowirusowej (ART) jest ograniczone przez wiele czynników, w tym słabe przestrzeganie zaleceń i nietolerancję leków. Słabe przestrzeganie zaleceń (pominięcie dawek ART) może prowadzić do uzyskania subterapeutycznych stężeń leku w osoczu i niepowodzenia wirusologicznego. Może to również komplikować rozwój oporności na ART, co zagraża przyszłym możliwościom terapeutycznym z powodu oporności krzyżowej w ramach klas leków przeciwretrowirusowych.

W medycynie pomyślne przestrzeganie ma oznaczać przyjmowanie co najmniej 80% dawek. Jest to koncepcja, która została odziedziczona z literatury przeciwnadciśnieniowej i przepisywania leków przeciwinfekcyjnych w obszarach terapeutycznych, która z podstawowych zasad przepisywania HIV. Obecny brak terapii leczniczej na zakażenie wirusem HIV oznacza, że ​​aby być skutecznym, terapie supresyjne muszą być przyjmowane przez czas nieokreślony przez całe życie. Zdolność do rozwoju oporności wirusa oznacza, że ​​udane przyleganie oznacza znacznie wyższy wskaźnik przylegania niż 80%. Co więcej, w terapii HIV skuteczne przestrzeganie zaleceń oznacza również przestrzeganie maksymalnego odstępu między dawkami, a także ograniczenie diety w momencie przyjmowania dawki.

Idealnie, aby zagwarantować długoterminową odpowiedź wirusologiczną, pacjenci zakażeni HIV powinni przyjmować ART codziennie o tej samej porze. Jednak ART jest na całe życie, a dawki można zapomnieć lub opóźnić.

Niedawne badanie potwierdziło przyczyny, dla których ludzie pomijają dawki antyretrowirusowe: zapominają, zasypiają, są zbyt zajęci, są przygnębieni, przebywają poza domem, a ich leki powodują u nich mdłości (Mascolini www.thebody.com 2003).

Trwałość leku (obecność leku na wykrywalnym poziomie wystarczającym do zadziałania) w osoczu zależy głównie od okresu półtrwania. Leki przeciwretrowirusowe o długim okresie półtrwania mogą pozwolić na pominięcie dawki, jeśli są w stanie opóźnić spadek poziomu leku do stężeń subterapeutycznych na tyle długo, aby pacjent pamiętał o przyjęciu leku. Wzmocnione PI charakteryzują się różnymi okresami półtrwania, a co za tym idzie różnymi zdolnościami do utrzymywania się w osoczu.

Niestety, dane dotyczące trwałości leku w osoczu są ograniczone i nie wiadomo, czy można zapomnieć o dawce leku i opóźnić dawkowanie.

Dlatego głównym celem tego badania jest dostarczenie informacji na temat potencjalnego bezpieczeństwa (pod względem zapobiegania niepowodzeniom wirusologicznym i rozwojowi oporności) sporadycznego opóźniania dawek leków poprzez dostarczenie informacji o spadku stężenia leku po zaprzestaniu dawkowania.

Uzasadnienie analizy farmakogenomicznej

Farmakogenetyka jest obiecująca w leczeniu HIV ze względu na złożoność i potencjalną toksyczność wielolekowych terapii antyretrowirusowych, które są przepisywane przez długi czas. Jak dotąd zbadano niewiele genów kandydujących pod kątem ograniczonej liczby wariantów allelicznych, ale pojawiło się już wiele potwierdzonych skojarzeń.

Z punktu widzenia zdrowia publicznego, ponieważ leki przeciwretrowirusowe stają się coraz bardziej dostępne dla rasowo i etnicznie zróżnicowanych populacji na całym świecie, zrozumienie struktur genetycznych każdej populacji może pozwolić nam przewidzieć wpływ działań niepożądanych, nawet w grupach, które nie były reprezentowane w próbach rejestracji leków.

Istniejąca literatura na temat farmakogenetycznych uwarunkowań ekspozycji na leki przeciwretrowirusowe, toksyczności leków, a także markerów genetycznych związanych z tempem progresji choroby podkreśla postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat.

Oczekuje się jednak, że kompleksowe podejście do genomu na większą skalę dogłębnie zmieni krajobraz wiedzy w przyszłości. Potrzebne są dodatkowe badania, aby ocenić wpływ na długoterminowe odpowiedzi na środki antyretrowirusowe.

Z tego powodu planujemy pobrać pojedynczą próbkę krwi od każdego uczestnika naszych intensywnych badań farmakokinetycznych, takich jak to, aby móc zbadać związek między polimorfizmami genetycznymi w genach dystrybucji leków (takich jak te kodujące izoenzymy cytochromu P450 lub transportery transbłonowe) i ekspozycji na lek. Do zbadania interesujących loci zostanie wykorzystane podejście genu kandydującego. Ta procedura dostarczy potencjalnie ważnych informacji na temat wpływu genów na stężenie leków w osoczu i da wgląd w to, jak poprawić leczenie pacjentów zakażonych wirusem HIV poprzez indywidualizację terapii. Badania te nie będą dotyczyły powiązań genetycznych, ale umożliwią nam zbudowanie bazy danych powiązań genotyp-fenotyp. Na podstawie tych wstępnych danych należałoby zaplanować prospektywne badania genetyczne.