Atazanavir/Ritonavir et Darunavir/Ritonavir PK Tail Study

L'utilisation à long terme et le succès de la thérapie antirétrovirale (ART) sont limités par de nombreux facteurs, notamment une mauvaise observance et une intolérance aux médicaments. Une mauvaise observance (doses de TAR manquantes) peut entraîner l'atteinte de concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques du médicament et un échec virologique. Cela pourrait également être compliqué par le développement d'une résistance à l'ART qui compromet les options thérapeutiques futures en raison de la résistance croisée au sein des classes de médicaments antirétroviraux.

En médecine, une observance réussie est censée signifier la prise d'au moins 80 % des doses. Il s'agit d'un concept hérité de la littérature antihypertensive et de la prescription des anti-infectieux pour les domaines thérapeutiques qui de celle de la prescription du VIH dans les principes fondamentaux. L'absence actuelle d'un traitement curatif de l'infection par le VIH signifie que, pour être efficaces, les traitements suppressifs doivent être pris sur une base indéfinie et à vie. La capacité de développement de résistance du virus signifie qu'une adhésion réussie équivaut à un taux d'adhésion bien supérieur à 80 %. De plus, dans le traitement du VIH, une adhésion réussie signifie également une attention à un intervalle maximal entre les doses ainsi qu'une restriction alimentaire au moment de la prise de la dose.

Idéalement, pour garantir une réponse virologique à long terme, les patients infectés par le VIH devraient prendre leur TAR tous les jours à la même heure. Cependant, le TAR est à vie et les doses peuvent être oubliées ou retardées.

Une enquête récente a confirmé les raisons pour lesquelles les gens manquent leurs doses d'antirétroviraux : ils oublient, ils s'endorment, ils sont trop occupés, ils sont déprimés, ils sont loin de chez eux et leurs médicaments les rendent malades (Mascolini www.thebody.com 2003).

La persistance du médicament (la présence de médicament à un niveau détectable suffisamment élevé pour fonctionner) dans le plasma dépend principalement de la demi-vie. Les agents antirétroviraux à longue demi-vie peuvent permettre d'oublier des doses, s'ils sont capables de retarder le déclin du niveau du médicament à des concentrations sous-thérapeutiques suffisamment longtemps pour que le patient se souvienne de prendre le médicament. Les IP boostés sont caractérisés par des demi-vies différentes, et donc des capacités différentes à persister dans le plasma.

Malheureusement, les données sur la persistance du médicament dans le plasma sont limitées et on ne sait pas si les doses de médicament peuvent être oubliées et si le dosage est retardé.

Par conséquent, l'objectif principal de cette étude est de fournir des informations sur l'innocuité potentielle (en termes de prévention de l'échec virologique et du développement de la résistance) du report occasionnel des doses de médicament en fournissant des informations sur la baisse de la concentration du médicament après l'arrêt du dosage.

Justification de l'analyse pharmacogénomique

La pharmacogénétique est prometteuse dans le traitement du VIH en raison de la complexité et de la toxicité potentielle des multithérapies antirétrovirales prescrites pendant de longues périodes. Jusqu'à présent, peu de gènes candidats ont été examinés pour un nombre limité de variants alléliques, mais un certain nombre d'associations confirmées ont déjà émergé.

Du point de vue de la santé publique, alors que les médicaments antirétroviraux deviennent de plus en plus disponibles pour les populations racialement et ethniquement diverses dans le monde, la compréhension des structures génétiques de chaque population peut nous permettre d'anticiper l'impact des réactions indésirables, même dans les groupes qui n'étaient pas représentés dans les essais d'enregistrement des médicaments.

La littérature existante sur les déterminants pharmacogénétiques de l'exposition aux médicaments antirétroviraux, la toxicité des médicaments, ainsi que les marqueurs génétiques associés au taux de progression de la maladie soulignent les progrès récents qui se sont produits au cours des dernières années.

Cependant, on s'attend à ce que les approches globales du génome à plus grande échelle modifient profondément le paysage des connaissances à l'avenir. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les implications pour les réponses à long terme aux agents antirétroviraux.

Pour cette raison, nous prévoyons de prélever un seul échantillon de sang de chaque participant à nos études pharmacocinétiques intensives, comme celle-ci, afin de pouvoir étudier l'association entre les polymorphismes génétiques dans les gènes de disposition des médicaments (tels que ceux codant pour les isoenzymes du cytochrome P450 ou transporteurs transmembranaires) et l'exposition aux médicaments. Une approche de gène candidat sera utilisée pour examiner les lieux d'intérêt. Cette procédure fournira des informations potentiellement importantes sur les influences génétiques sur les concentrations plasmatiques de médicaments et donnera un aperçu de la manière d'améliorer la prise en charge des patients infectés par le VIH en individualisant la thérapie. Ces études ne seront pas alimentées par des associations génétiques mais permettront de constituer une base de données d'associations génotype-phénotype. Des études génétiques prospectives devraient être planifiées sur la base de ces données préliminaires.