Atazanavir/Ritonavir- und Darunavir/Ritonavir-PK-Tail-Studie

Die langfristige Anwendung und der Erfolg einer antiretroviralen Therapie (ART) wird durch viele Faktoren eingeschränkt, einschließlich schlechter Adhärenz und Medikamentenunverträglichkeit. Schlechte Adhärenz (fehlende ART-Dosen) kann zum Erreichen subtherapeutischer Plasmakonzentrationen und virologischem Versagen führen. Dies könnte auch durch die Entwicklung einer Resistenz gegen ART erschwert werden, die zukünftige therapeutische Optionen aufgrund von Kreuzresistenzen innerhalb antiretroviraler Arzneimittelklassen beeinträchtigt.

In der Medizin soll eine erfolgreiche Adhärenz bedeuten, dass mindestens 80 % der Dosen eingenommen werden. Dies ist ein Konzept, das von der Antihypertonika-Literatur und der Verschreibung von Antiinfektiva für therapeutische Bereiche übernommen wurde, die sich in grundlegenden Prinzipien von der Verschreibung von HIV unterscheiden. Das derzeitige Fehlen einer kurativen Therapie für die HIV-Infektion bedeutet, dass unterdrückende Therapien auf unbestimmte, lebenslange Basis eingenommen werden müssen, um wirksam zu sein. Die Fähigkeit des Virus, Resistenzen zu entwickeln, bedeutet, dass eine erfolgreiche Adhärenz einer viel höheren Adhärenzrate als 80 % entspricht. Darüber hinaus bedeutet eine erfolgreiche Adhärenz in der HIV-Therapie auch die Beachtung eines maximalen Dosisintervalls sowie eine diätetische Einschränkung zum Zeitpunkt der Dosiseinnahme.

Idealerweise sollten HIV-infizierte Patienten ihre ART jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, um ein langfristiges virologisches Ansprechen zu gewährleisten. ART ist jedoch lebenslang und Dosen können vergessen oder verzögert werden.

Eine kürzlich durchgeführte Umfrage bestätigte die Gründe, warum Menschen ihre antiretroviralen Dosen vergessen: Sie vergessen, sie schlafen ein, sie sind zu beschäftigt, sie sind deprimiert, sie sind von zu Hause weg und ihre Medikamente machen sie krank (Mascolini www.thebody.com 2003).

Die Arzneimittelpersistenz (das Vorhandensein des Arzneimittels in einer nachweisbaren Menge, die hoch genug ist, um zu wirken) im Plasma hängt hauptsächlich von der Halbwertszeit ab. Antiretrovirale Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit können vergessene Dosen ermöglichen, wenn sie in der Lage sind, den Abfall des Arzneimittelspiegels auf subtherapeutische Konzentrationen so lange zu verzögern, dass der Patient sich an die Einnahme des Arzneimittels erinnert. Geboosterte PI sind durch unterschiedliche Halbwertszeiten und daher unterschiedliche Fähigkeiten zur Persistenz im Plasma gekennzeichnet.

Leider liegen nur begrenzte Daten zur Persistenz des Arzneimittels im Plasma vor, und ob Arzneimitteldosen vergessen und die Verabreichung verzögert werden können, ist nicht bekannt.

Daher besteht das Hauptziel dieser Studie darin, Informationen über die potenzielle Sicherheit (in Bezug auf die Verhinderung eines virologischen Versagens und der Entwicklung von Resistenzen) einer gelegentlichen Verzögerung der Arzneimitteldosierung bereitzustellen, indem Informationen über die Abnahme der Arzneimittelkonzentration nach Beendigung der Verabreichung bereitgestellt werden.

Begründung für die pharmakogenomische Analyse

Die Pharmakogenetik ist vielversprechend in der HIV-Behandlung aufgrund der Komplexität und potenziellen Toxizität von multi-antiretroviralen Arzneimitteltherapien, die über lange Zeiträume verschrieben werden. Bisher wurden nur wenige Kandidatengene für eine begrenzte Anzahl von Allelvarianten untersucht, aber eine Reihe bestätigter Assoziationen hat sich bereits herauskristallisiert.

Da antiretrovirale Medikamente für rassisch und ethnisch unterschiedliche Bevölkerungsgruppen weltweit zunehmend verfügbar werden, kann uns aus Sicht der öffentlichen Gesundheit das Verständnis der genetischen Strukturen jeder Bevölkerung ermöglichen, die Auswirkungen von Nebenwirkungen vorherzusehen, selbst in Gruppen, die nicht in Arzneimittelzulassungsstudien vertreten waren.

Die vorhandene Literatur zu pharmakogenetischen Determinanten der Exposition gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln, der Arzneimitteltoxizität sowie zu genetischen Markern, die mit der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs assoziiert sind, unterstreicht die jüngsten Fortschritte, die in den letzten Jahren erzielt wurden.

Es wird jedoch erwartet, dass umfassendere genomische Ansätze in größerem Maßstab die Wissenslandschaft in Zukunft grundlegend verändern werden. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen auf das langfristige Ansprechen auf antiretrovirale Wirkstoffe zu beurteilen.

Aus diesem Grund planen wir, bei unseren intensiven pharmakokinetischen Studien wie dieser von jedem Teilnehmer eine einzige Blutprobe zu entnehmen, um die Assoziation zwischen genetischen Polymorphismen in Medikamentendispositionsgenen (wie denen, die für Cytochrom-P450-Isoenzyme kodieren) untersuchen zu können oder Transmembrantransporter) und Drogenexposition. Ein Kandidatengen-Ansatz wird verwendet, um interessierende Loci zu untersuchen. Dieses Verfahren wird potenziell wichtige Informationen über genetische Einflüsse auf Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln liefern und einen Einblick geben, wie das Management von HIV-infizierten Patienten durch eine individualisierte Therapie verbessert werden kann. Diese Studien werden nicht für genetische Assoziationen betrieben, sondern ermöglichen es uns, eine Datenbank von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen aufzubauen. Auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten müssten prospektive genetische Studien geplant werden.