Sytoreduktiivinen kirurgia (CRS) plus hyperterminen intraoperatiivinen peritoneaalinen kemoterapia (HIPC) sisplatiinilla vatsakalvon karsinomatoosin hoitoon ylemmän maha-suolikanavan syövästä

TUORIRAAMAN ARVIOINTI • Kasvaintaakka arvioidaan käyttämällä diagnostisia kuvantamismenetelmiä ja varmistetaan kirurgisella tai laparoskooppisella arvioinnilla ennen CRS+HIPC:tä

• Primaarinen kasvain Sappien adenokarsinooma

  • Maksansisäinen kolangiosellulaarinen syöpä, jonka halkaisija on < 3 cm
  • Ekstrahepaattinen kolangiosellulaarinen syöpä ilman suurten verisuonten tunkeutumista (portaalilaskimo, maksavaltimot, keliakiarunko) Mahalaukun adenokarsinooma Makroskooppinen leikkausmarginaali 5 cm tarvitaan kasvaimen täydelliseen poistamiseen Haiman adenokarsinooma Kasvaimet, jotka sijaitsevat haiman päässä, vartalossa tai pyrstössä ilman portaalia kohonnut verenpaine, joka johtuu suoliliepeen/portaalilaskimon ja sivulaskimoverenkierron täydellisestä koteloitumisesta

• Maksametastaasit

  • Vain maksametastaasit, joilla on stabiili sairaus tai kliininen vaste aikaisempaan systeemiseen hoitoon vähintään 3 kuukauden ajan, ovat kelvollisia.
  • Enintään 3 etäpesäkettä, kunkin halkaisijaltaan 3 cm tai vähemmän
  • Halkaisijaltaan alle 5 cm:n yksittäinen maksametastaasi, joka sijaitsee vatsasegmenttien reunalla (Sg 2-6)

• Peritoneaaliset etäpesäkkeet

  • Sugarbakerin peritoneaalisyöpäindeksiä (PCI) käytetään arvioimaan vatsakalvon kasvaintaakkaa 28. Kirurgi arvioi syövän resektion (CCR) täydellisyyden CRS:n lopussa; CCR-0 ei makroskooppista jäännöskasvainta, CCR-1 ei jäännöskasvainkyhmyjä, jotka ovat suurempia kuin 2,5 mm, CCR-2 jäännöskasvainkyhmyjä, joiden halkaisija on suurempi kuin 2,5 mm.
  • Potilaat, joilla on PCI < 20, voivat osallistua tähän tutkimukseen 11.

TERAPEUTTINEN INTERVENTIO

• CRS määritellään makroskooppiseksi kasvaimen poistamiseksi käyttämällä kirurgista resektiota ja/tai LAT:ta

  o Primaarinen kasvain Sappien adenokarsinooma

• Intrahepaattinen kolangiosellulaarinen syöpä

  • Syviä parenkymatoottisia kasvaimia hoidetaan LAT:lla
  • Pinnallisia perifeerisiä kasvaimia hoidetaan resektiolla tai LAT:lla
  • Kasvaimen ja tärkeimpien sappirakenteiden (oikea, vasen, päämaksatie) välisen etäisyyden on oltava > 1 cm
• Ekstrahepaattisia kolangiosellulaarisia kasvaimia hoidetaan kirurgisella resektiolla ja biliodigestiivisellä rekonstruktiolla
• Distaaliset kolangiosellulaariset kasvaimet, joilla on haimansisäinen sijainti, hoidetaan haima-duodenektomialla tai LAT:lla 90 °C:ssa
• Imusolmukkeet hepatopohjukaissuolen nivelsiteen ympäriltä poistetaan Mahalaukun adenokarsinooma
• Osittainen gastrektomia voidaan suorittaa joko proksimaalisella tai distaalisella gastrektomialla kasvaimen sijainnista ja koosta riippuen
• Täydellinen mahalaukun poisto suoritetaan potilaille, joilla on sinettirengassolusyöpä tai linitis plastica
• Kasvainta tyhjentävät imusolmukkeet poistetaan Haiman adenokarsinooma
• Haiman päässä sijaitsevat kasvaimet, joissa on radiologista tai makroskooppista verisuoniinvaasiota ja jotka tarvitsevat verisuonien rekonstruktiota leikkauksen aikana, hoidetaan LAT:lla 90 °C:n ablaatiolämpötilassa.
• Kasvaimia, jotka sijaitsevat haiman päässä ilman radiologista tai makroskooppista verisuoniinvaasiota, hoidetaan haima-duodenektomian tai LAT:n avulla 90 °C:ssa
• Haiman kehossa tai pyrstössä sijaitsevat kasvaimet hoidetaan resektiolla tai LAT:lla 90°C

• Kasvaimen tyhjennysimusolmukkeet poistetaan

  o Maksaetäpesäkkeet

• Jopa 3 cm:n kasvaimet hoidetaan LAT:lla (RFA tai MWA)
• Yksinäinen kasvain, jonka koko on 3-5 cm, hoidetaan resektiolla

• Pinnalliset perifeeriset maksametastaasit (halkaisija enintään 5 cm) saa leikata

  o Peritoneaaliset metastaasit

• Peritonektomia, pinnallisten (< 3 mm syvyys) etäpesäkkeiden elektrofulguraatio ja elimen resektio ovat sallittuja
• HIPC annetaan välittömästi CRS:n jälkeen: sisplatiinia annoksena 100 mg/m2 liuotetaan 3 litraan normaalia suolaliuosta, joka on kuumennettu alle 41 °C:seen ja infusoidaan vatsaonteloon jatkuvaa hypertermistä intraperitoneaalista kemoterapiaa varten 60 minuutin ajan. Kirurginen rekonstruktio (anastomoosit) suoritetaan HIPC:n jälkeen.

KÄÄNNÖSTUTKIMUS

1. Peritoneaalisten ja kiertävien kasvainsolujen perioperatiivinen kvantifiointi

   • Reaaliaikainen qRT-PCR, joka perustuu CEA- ja EpCAM-mRNA-transkriptien havaitsemiseen ja kvantifiointiin
   • Verinäytteissä kiertäviä kasvainsoluja tutkitaan ennen leikkausta ja sen jälkeen (CRS+HIPC)
   • Peritoneaaliset kasvainsolut arvioidaan huuhtelunesteessä leikkauksen alussa (ennen mitään manipulaatiota) ja CRS+HIPC:n lopussa

2. Perioperatiiviset systeemiset sytokiiniprofiilit ja lymfosyyttien immunofenotyypitys

   • Sytokiinien plasmakonsentraatio määritetään käyttämällä BDTM Cytometric Bead Array (CBA) -sytometria: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-y ja VEGF
   • Suhteelliset osuudet ja absoluuttiset luvut B-lymfosyytit (CD19+), T-lymfosyytit (CD3+), NK-solut (CD56+CD3-), efektori-T-solut (CD3+CD4+ ja CD3+CD8+), HLA-DR+ T-solut (CD3+) HLA-DR+) ja säätelevät T-solut (CD3+CD4+25+127low) kvantifioidaan virtaussytometrialla.
   • Sytokiini- ja immunofenotyyppianalyysien aikapisteet: ennen leikkausta (d-1), leikkauksen lopussa (d0), päivä sen jälkeen (d1) ja 7 päivänä CRS+HIPC:n jälkeen

3. Primaarisen ja metastaattisen haimasyövän geeniekspressio

   • Syövän biologian ymmärtämiseksi ja uusien diagnostisten ja terapeuttisten kohteiden etsimiseksi tuoreita kudosnäytteitä primaarisesta kasvaimesta ja etäpesäkkeistä säilytetään RNA:ssa myöhemmin RNA:n uuttamista ja tulevia analyysejä varten. Tähän tallennetaan sappi-, maha- ja haimasyöpäkudoksesta saadut näytteet. Sen perusteella, että haimasyöpä liittyy huonoimpaan ennusteeseen ja meneillään olevan tämän sairauden tutkimuksemme perusteella, geeniekspressiotutkimukset meneillään olevassa hankkeessa keskittyvät haimasyöpään.
   • Olemme tallentaneet tiiviissä yhteistyössä patologian osaston kanssa pikapakastettuja kudosnäytteitä kirurgisesti leikatusta ihmisen haimasyövästä tulevaa tutkimusta varten. Tietokantaamme on rekisteröity yli 200 potilaan kliiniset, histopatologiset ja eloonjäämistiedot. Tämän tutkimuksen kudosnäytteet (primaariset ja metastaasit) analysoidaan yhdessä saatavilla olevan 96 primaarisen kasvainnäytteen kanssa, jotka on jo kontrolloitu edustamaan korkealaatuisia RNA-tutkimuksia. Nämä näytteet saadaan potilailta, joilla on varhainen ja pitkälle edennyt paikallinen haimasyöpä eri kasvainvaiheissa. Geenien ilmentymistutkimukset suoritetaan käyttämällä Affymetrix HG U133 Plus 2.0 -matriisia primaarisilla ja metastaattisilla kudosnäytteillä. Nämä kokeet suoritetaan tiiviissä yhteistyössä KUL:n VIB:n microarray-laitoksen kanssa.