Chirurgia cytoredukcyjna (CRS) plus hipertermiczna śródoperacyjna chemioterapia otrzewnowa (HIPC) z cisplatyną w leczeniu raka otrzewnej spowodowanego rakiem górnego odcinka przewodu pokarmowego

OCENA OBCIĄŻENIA GUZEM • Obciążenie guzem zostanie ocenione za pomocą diagnostycznych metod obrazowania i zweryfikowane przez ocenę chirurgiczną lub laparoskopową przed CRS+HIPC

• Guz pierwotny Gruczolakorak dróg żółciowych

  • Wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych o średnicy < 3 cm
  • Pozawątrobowy rak dróg żółciowych bez naciekania głównych naczyń krwionośnych (żyła wrotna, tętnice wątrobowe, pień trzewny) Gruczolakorak żołądka do całkowitego usunięcia guza konieczny jest makroskopowy margines chirurgiczny wynoszący 5 cm Gruczolakorak trzustki Guzy zlokalizowane w głowie, trzonie lub ogonie trzustki bez wrota nadciśnienie spowodowane całkowitym zamknięciem żyły krezkowej/wrotnej i krążenia żylnego obocznego

• Przerzuty do wątroby

  • Kwalifikują się tylko przerzuty do wątroby ze stabilną chorobą lub odpowiedzią kliniczną na wcześniejsze leczenie systemowe przez okres co najmniej 3 miesięcy
  • Nie więcej niż 3 przerzuty, każdy o średnicy 3 cm lub mniejszej
  • Pojedynczy przerzut do wątroby o średnicy mniejszej niż 5 cm zlokalizowany na obwodzie segmentów brzusznych (Sg 2-6)

• Przerzuty do otrzewnej

  • Wskaźnik raka otrzewnej Sugarbakera (PCI) zostanie wykorzystany do oceny obciążenia guzem otrzewnej 28. Kompletność resekcji raka (CCR) zostanie oceniona przez chirurga pod koniec CRS; CCR-0 brak makroskopowych resztek guza, CCR-1 brak resztkowych guzków guza większych niż 2,5 mm, CCR-2 resztkowe guzki guza większe niż 2,5 mm średnicy.
  • Pacjenci z PCI < 20 kwalifikują się do tego badania 11.

INTERWENCJA TERAPEUTYCZNA

• CRS definiuje się jako makroskopowe usunięcie guza za pomocą resekcji chirurgicznej i/lub LAT

  o Guz pierwotny Gruczolakorak dróg żółciowych

• Wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych

  • Głębokie guzy miąższowe są leczone metodą LAT
  • Powierzchowne guzy obwodowe leczy się przez resekcję lub LAT
  • Odległość guza od głównych struktur dróg żółciowych (prawy, lewy, główny przewód wątrobowy) musi być > 1 cm
• Pozawątrobowe guzy dróg żółciowych są leczone przez resekcję chirurgiczną i rekonstrukcję dróg żółciowych
• Dystalne guzy dróg żółciowych umiejscowione wewnątrz trzustki leczy się metodą pankreatoduodenektomii lub LAT w temperaturze 90°C
• Usunięto węzły chłonne wokół więzadła wątrobowo-dwunastniczego. Gruczolakorak żołądka
• Częściowa resekcja żołądka może być wykonana przez proksymalną lub dystalną gastrektomię, w zależności od lokalizacji i wielkości guza
• Całkowite wycięcie żołądka wykonuje się u pacjentów z rakiem sygnetowatym lub plastycznym linitis
• Usunięcie węzłów chłonnych odprowadzających guz. Gruczolakorak trzustki
• Guzy zlokalizowane w głowie trzustki z naciekaniem radiologicznym lub makroskopowym naczyń, które wymagają rekonstrukcji naczyniowej w czasie operacji, leczy się metodą LAT w temperaturze ablacji 90°C
• Guzy zlokalizowane w głowie trzustki bez zmian radiologicznych lub makroskopowych leczy się metodą pankreatoduodenektomii lub LAT w temperaturze 90°C
• Guzy zlokalizowane w trzonie lub ogonie trzustki leczy się przez resekcję lub LAT 90°C

• Usunięto węzły chłonne odprowadzające guz

  o Przerzuty do wątroby

• Guzy do 3 cm są leczone metodą LAT (RFA lub MWA)
• Pojedynczy guz o wielkości 3 - 5 cm leczy się przez resekcję

• Powierzchowne obwodowe przerzuty do wątroby (dowolna średnica do 5 cm) mogą być usunięte

  o Przerzuty do otrzewnej

• Dozwolone jest wycięcie otrzewnej, elektrofulguracja powierzchownych (< 3 mm głębokości) przerzutów i resekcja narządu
• HIPC podaje się bezpośrednio po CRS: cisplatynę w dawce 100 mg/m2 rozpuszcza się w 3 litrach soli fizjologicznej podgrzanej do temperatury poniżej 41°C i podaje we wlewie do jamy brzusznej w celu przedłużonej chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii przez 60 minut. Rekonstrukcję chirurgiczną (zespolenia) wykonuje się po HIPC.

WYSZUKIWANIE TŁUMACZENIA

1. Okołooperacyjna ocena ilościowa komórek nowotworowych otrzewnej i krążących

   • Real-time qRT-PCR oparty na wykrywaniu i oznaczaniu ilościowym transkryptów mRNA CEA i EpCAM
   • Krążące komórki nowotworowe w próbkach krwi obwodowej będą badane przed i po zakończeniu zabiegu chirurgicznego (CRS+HIPC)
   • Komórki guza otrzewnej zostaną ocenione w płynie popłuczynowym na początku zabiegu (przed jakąkolwiek manipulacją) i na końcu CRS+HIPC

2. Okołooperacyjne ogólnoustrojowe profile cytokin i immunofenotypowanie limfocytów

   • Stężenie cytokin w osoczu zostanie określone za pomocą BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ oraz VEGF
   • Względne proporcje i liczby bezwzględne Limfocyty B (CD19+), Limfocyty T (CD3+), Komórki NK (CD56+CD3-), Efektorowe komórki T (CD3+CD4+ i CD3+CD8+), Komórki T HLA-DR+ (CD3+ HLA-DR+) i limfocyty T regulatorowe (CD3+CD4+25+127low) będą oznaczane ilościowo za pomocą cytometrii przepływowej.
   • Punkty czasowe dla analiz cytokin i immunofenotypowania: przed operacją (d-1), pod koniec operacji (d0), dzień po (d1) i 7 dzień po CRS+HIPC

3. Ekspresja genów pierwotnego i przerzutowego raka trzustki

   • Aby lepiej zrozumieć biologię raka i poszukiwać nowych celów diagnostycznych i terapeutycznych, świeże próbki tkanek z guza pierwotnego i przerzutów będą przechowywane w RNA - później do ekstrakcji RNA i przyszłych analiz. W tym celu będą przechowywane próbki pobrane z tkanek raka dróg żółciowych, żołądka i trzustki. Biorąc pod uwagę fakt, że rak trzustki wiąże się z najgorszym rokowaniem oraz nasze trwające badania nad tą chorobą, badania nad ekspresją genów w obecnym projekcie będą koncentrować się na raku trzustki.
   • W ścisłej współpracy z wydziałem patologii przechowaliśmy zamrożone próbki tkanek z chirurgicznie wyciętego ludzkiego raka trzustki do przyszłych badań. W naszej bazie danych zarejestrowane są dane kliniczne, histopatologiczne i przeżycia ponad 200 pacjentów. Próbki tkanek (pierwotne i przerzuty) z obecnego badania zostaną przeanalizowane razem z dostępnymi 96 pierwotnymi próbkami guza, które zostały już poddane kontroli, aby były reprezentatywne dla wysokiej jakości badań RNA. Próbki te są uzyskiwane od pacjentów z wczesnym i zaawansowanym miejscowym rakiem trzustki w różnych stadiach nowotworu. Badania ekspresji genów zostaną przeprowadzone przy użyciu macierzy Affymetrix HG U133 Plus 2.0 na próbkach tkanek pierwotnych i przerzutowych. Eksperymenty te będą prowadzone w ścisłej współpracy z pracownią mikromacierzy VIB KUL.