Chirurgia citoriduttiva (CRS) più chemioterapia peritoneale intraoperatoria ipertermica (HIPC) con cisplatino per il trattamento della carcinomatosi peritoneale da cancro del tratto gastrointestinale superiore

VALUTAZIONE DEL CARICO TUMORALE • Il carico tumorale sarà valutato utilizzando modalità di diagnostica per immagini e verificato mediante valutazione chirurgica o laparoscopica prima della CRS + HIPC

• Tumore primitivo Adenocarcinoma biliare

  • Carcinoma colangiocellulare intraepatico < 3 cm di diametro
  • Carcinoma colangiocellulare extraepatico senza invasione dei principali vasi sanguigni (vena porta, arterie epatiche, tronco celiaco) Adenocarcinoma gastrico Per ottenere la rimozione completa del tumore è necessario un margine chirurgico macroscopico di 5 cm Adenocarcinoma pancreatico Tumori localizzati nella testa, nel corpo o nella coda del pancreas senza portale ipertensione dovuta al completo rivestimento della vena mesenterica/portale e della circolazione venosa collaterale

• Metastasi epatiche

  • Sono ammissibili solo le metastasi epatiche con malattia stabile o risposta clinica a una precedente terapia sistemica per un periodo di almeno 3 mesi
  • Non più di 3 metastasi, ciascuna di 3 cm o meno di diametro
  • Metastasi epatiche solitarie di diametro inferiore a 5 cm localizzate alla periferia dei segmenti ventrali (Sg 2-6)

• Metastasi peritoneali

  • L'indice di cancro peritoneale (PCI) di Sugarbaker sarà utilizzato per valutare il carico tumorale peritoneale 28. La completezza della resezione del cancro (CCR) sarà valutata dal chirurgo al termine della CRS; CCR-0 nessun tumore residuo macroscopico, CCR-1 nessun nodulo tumorale residuo maggiore di 2,5 mm, CCR-2 noduli tumorali residui maggiore di 2,5 mm di diametro.
  • I pazienti con PCI <20 sono eleggibili per questo studio 11.

INTERVENTO TERAPEUTICO

• La CRS è definita come la rimozione macroscopica del tumore mediante resezione chirurgica e/o LAT

  o Tumore primario Adenocarcinoma biliare

• Carcinoma colangiocellulare intraepatico

  • I tumori del parenchima profondo sono trattati con LAT
  • I tumori periferici superficiali vengono trattati mediante resezione o LAT
  • La distanza tra il tumore e le principali strutture biliari (destro, sinistro, dotto epatico principale) deve essere > 1 cm
• I tumori colangiocellulari extraepatici vengono trattati mediante resezione chirurgica e ricostruzione biliodigestiva
• I tumori colangiocellulari distali con localizzazione intrapancreatica vengono trattati mediante duodenectomia pancreatico o LAT a 90°C
• I linfonodi attorno al legamento epatoduodenale vengono rimossi Adenocarcinoma gastrico
• La gastrectomia parziale può essere eseguita mediante gastrectomia prossimale o distale a seconda della posizione e delle dimensioni del tumore
• La gastrectomia totale viene eseguita in pazienti con tumori a cellule ad anello con castone o linite plastica
• I linfonodi che drenano il tumore vengono rimossi Adenocarcinoma pancreatico
• I tumori localizzati nella testa del pancreas e con invasione vascolare radiologica o macroscopica, che necessitano di ricostruzione vascolare al momento dell'intervento chirurgico, vengono trattati con LAT alla temperatura di ablazione di 90°C
• I tumori localizzati nella testa del pancreas senza invasione vascolare radiologica o macroscopica sono trattati con pancreaticoduodenectomia o LAT a 90°C
• I tumori localizzati nel corpo o nella coda del pancreas vengono trattati mediante resezione o LAT a 90°C

• I linfonodi drenanti del tumore vengono rimossi

  o Metastasi epatiche

• I tumori fino a 3 cm sono trattati con LAT (RFA o MWA)
• Il tumore solitario che misura 3 - 5 cm viene trattato mediante resezione

• Le metastasi epatiche periferiche superficiali (di qualsiasi diametro fino a 5 cm) possono essere resecate

  o Metastasi peritoneali

• Sono consentite la peritonectomia, l'elettrofulgurazione delle metastasi superficiali (<3 mm di profondità) e la resezione d'organo
• L'HIPC viene somministrato immediatamente dopo la CRS: il cisplatino alla dose di 100 mg/m2 viene sciolto in 3 litri di soluzione salina normale riscaldata a meno di 41° Celsius e infuso nella cavità addominale per una chemioterapia intraperitoneale ipertermica prolungata per 60 minuti. La ricostruzione chirurgica (anastomosi) viene eseguita dopo HIPC.

RICERCA TRADUZIONALE

1. Quantificazione perioperatoria delle cellule tumorali peritoneali e circolanti

   • qRT-PCR in tempo reale basata sul rilevamento e la quantificazione delle trascrizioni di mRNA CEA ed EpCAM
   • Le cellule tumorali circolanti nei campioni di sangue periferico saranno studiate prima e alla fine della procedura chirurgica (CRS + HIPC)
   • Le cellule tumorali peritoneali saranno valutate nel fluido di lavaggio all'inizio dell'intervento chirurgico (prima di qualsiasi manipolazione) e alla fine della CRS + HIPC

2. Profili delle citochine sistemiche perioperatorie e immunofenotipizzazione dei linfociti

   • La concentrazione plasmatica di citochine sarà determinata utilizzando il BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ e VEGF
   • Le proporzioni relative e i numeri assoluti linfociti B (CD19+), linfociti T (CD3+), cellule NK (CD56+CD3-), cellule T effettrici (CD3+CD4+ e CD3+CD8+), cellule T HLA-DR+ (CD3+ HLA-DR+) e le cellule T regolatorie (CD3+CD4+25+127low) saranno quantificate mediante citometria a flusso.
   • Punti temporali per le analisi delle citochine e dell'immunofenotipizzazione: prima dell'intervento (d-1), alla fine dell'intervento (d0), giorno dopo (d1) e al giorno 7 dopo CRS+HIPC

3. Espressione genica del carcinoma pancreatico primario e metastatico

   • Per comprendere meglio la biologia del cancro e cercare nuovi bersagli diagnostici e terapeutici, i campioni di tessuto fresco dal tumore primario e dalle metastasi verranno successivamente archiviati nell'RNA per l'estrazione dell'RNA e analisi future. A tal fine, verranno conservati campioni ottenuti da tessuto tumorale biliare, gastrico e pancreatico. Sulla base del fatto che il cancro del pancreas è associato alla prognosi peggiore e sulla base della nostra ricerca in corso su questa malattia, gli studi sull'espressione genica nell'attuale progetto si concentreranno sul cancro del pancreas.
   • In stretta collaborazione con il dipartimento di patologia, abbiamo conservato campioni di tessuto congelati a scatto da carcinoma pancreatico umano asportato chirurgicamente per ricerche future. I dati clinici, istopatologici e di sopravvivenza di oltre 200 pazienti sono registrati nel nostro database. I campioni di tessuto (primario e metastatico) del presente studio saranno analizzati insieme ai 96 campioni di tumore primario disponibili che sono già stati controllati per essere rappresentativi per studi sull'RNA di alta qualità. Questi campioni sono ottenuti da pazienti con carcinoma pancreatico localizzato precoce e avanzato in vari stadi tumorali. Gli studi di espressione genica saranno eseguiti utilizzando array Affymetrix HG U133 Plus 2.0 su campioni di tessuto primario e metastatico. Questi esperimenti saranno condotti in stretta collaborazione con la struttura di microarray di VIB presso KUL.