Cirurgia citorredutora (CRS) mais quimioterapia peritoneal intraoperatória hipertérmica (HIPC) com cisplatina para tratar a carcinomatose peritoneal do câncer gastrointestinal superior

AVALIAÇÃO da CARGA DO TUMOR • A carga do tumor será avaliada usando modalidades de diagnóstico por imagem e verificada por avaliação cirúrgica ou laparoscópica antes de CRS+HIPC

• Tumor primário Adenocarcinoma biliar

  • Carcinoma colangiocelular intra-hepático < 3 cm de diâmetro
  • Carcinoma colangiocelular extra-hepático sem invasão de grandes vasos sanguíneos (veia porta, artérias hepáticas, tronco celíaco) Adenocarcinoma gástrico É necessária margem cirúrgica macroscópica de 5 cm para obter a remoção completa do tumor Adenocarcinoma pancreático Tumores localizados na cabeça, corpo ou cauda do pâncreas sem portal hipertensão devido ao envolvimento completo da veia mesentérica/porta e circulação venosa colateral

• Metástases hepáticas

  • Apenas metástases hepáticas com doença estável ou resposta clínica à terapia sistêmica prévia por um período de pelo menos 3 meses são elegíveis
  • Não mais de 3 metástases, cada uma medindo 3 cm ou menos de diâmetro
  • Metástase hepática solitária menor que 5 cm de diâmetro localizada na periferia dos segmentos ventrais (Sg 2-6)

• Metástases peritoneais

  • O índice de câncer peritoneal de Sugarbaker (ICP) será usado para avaliar a carga tumoral peritoneal 28. A integridade da ressecção do câncer (CCR) será avaliada pelo cirurgião ao final da CRS; CCR-0 sem tumor residual macroscópico, CCR-1 sem nódulos tumorais residuais maiores que 2,5 mm, CCR-2 nódulos tumorais residuais maiores que 2,5 mm de diâmetro.
  • Pacientes com ICP < 20 são elegíveis para este estudo 11.

INTERVENÇÃO TERAPÊUTICA

• CRS é definida como remoção macroscópica do tumor usando ressecção cirúrgica e/ou LAT

  o Tumor primário Adenocarcinoma biliar

• Carcinoma colangiocelular intra-hepático

  • Tumores parenquimatosos profundos são tratados por LAT
  • Os tumores periféricos superficiais são tratados por ressecção ou LAT
  • A distância entre o tumor e as principais estruturas biliares (direita, esquerda, ducto hepático principal) precisa ser > 1 cm
• Tumores colangiocelulares extra-hepáticos são tratados por ressecção cirúrgica e reconstrução biliodigestiva
• Tumores colangiocelulares distais com localização intrapancreática são tratados por duodenopancreatectomia ou LAT a 90°C
• Os linfonodos ao redor do ligamento hepatoduodenal são removidos Adenocarcinoma gástrico
• A gastrectomia parcial pode ser realizada por gastrectomia proximal ou distal, dependendo da localização e tamanho do tumor
• A gastrectomia total é realizada em pacientes com câncer de células em anel de sinete ou linite plástica
• Os gânglios linfáticos de drenagem do tumor são removidos Adenocarcinoma pancreático
• Tumores localizados na cabeça do pâncreas e com invasão vascular radiológica ou macroscópica, que necessitam de reconstrução vascular no momento da cirurgia, são tratados por LAT em temperatura de ablação de 90°C
• Tumores localizados na cabeça do pâncreas sem invasão vascular radiológica ou macroscópica são tratados por duodenopancreatectomia ou LAT a 90°C
• Tumores localizados no corpo ou cauda do pâncreas são tratados por ressecção ou LAT de 90°C

• Os gânglios linfáticos de drenagem do tumor são removidos

  o Metástases hepáticas

• Tumores de até 3 cm são tratados por LAT (RFA ou MWA)
• Tumor solitário medindo 3 - 5 cm é tratado por ressecção

• As metástases hepáticas periféricas superficiais (qualquer diâmetro até 5 cm) podem ser ressecadas

  o Metástases peritoneais

• Peritonectomia, eletrofulguração de metástases superficiais (< 3 mm de profundidade) e ressecção de órgãos são permitidos
• A HIPC é administrada imediatamente após a CRS: a cisplatina na dose de 100 mg/m2 é dissolvida em 3 litros de solução salina normal aquecida a menos de 41° Celsius e infundida na cavidade abdominal para uma quimioterapia intraperitoneal hipertérmica sustentada por 60 minutos. A reconstrução cirúrgica (anastomoses) é realizada após o HIPC.

PESQUISA TRANSLACIONAL

1. Quantificação perioperatória de células tumorais peritoneais e circulantes

   • qRT-PCR em tempo real com base na detecção e quantificação de transcritos de mRNA de CEA e EpCAM
   • Células tumorais circulantes em amostras de sangue periférico serão estudadas antes e ao final do procedimento cirúrgico (CRS+HIPC)
   • As células tumorais peritoneais serão avaliadas no fluido de lavagem no início da cirurgia (antes de qualquer manipulação) e no final da CRS+HIPC

2. Perfis de citocinas sistêmicas perioperatórias e imunofenotipagem de linfócitos

   • A concentração plasmática de citocinas será determinada usando o BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ e VEGF
   • As proporções relativas e números absolutos de linfócitos B (CD19+), linfócitos T (CD3+), células NK (CD56+CD3-), células T efetoras (CD3+CD4+ e CD3+CD8+), células T HLA-DR+ (CD3+ HLA-DR+) e células T reguladoras (CD3+CD4+25+127low) serão quantificadas por citometria de fluxo.
   • Pontos de tempo para análises de citocinas e imunofenotipagem: antes da cirurgia (d-1), no final da cirurgia (d0), dia após (d1) e no dia 7 após CRS+HIPC

3. Expressão gênica de câncer pancreático primário e metastático

   • Para entender melhor a biologia do câncer e procurar novos alvos diagnósticos e terapêuticos, amostras de tecido fresco do tumor primário e de metástases serão armazenadas em RNA posteriormente para extração de RNA e análises futuras. Para tanto, serão armazenadas amostras obtidas de tecidos cancerígenos biliares, gástricos e pancreáticos. Com base no fato de que o câncer de pâncreas está associado ao pior prognóstico e com base em nossa pesquisa em andamento sobre essa doença, os estudos de expressão gênica no projeto atual serão focados no câncer de pâncreas.
   • Em estreita colaboração com o departamento de patologia, armazenamos amostras de tecido congeladas de câncer pancreático humano ressecado cirurgicamente para pesquisas futuras. Dados clínicos, histopatológicos e de sobrevida de mais de 200 pacientes estão registrados em nosso banco de dados. Amostras de tecido (primárias e metástases) do estudo atual serão analisadas juntamente com 96 amostras de tumor primário disponíveis que já foram controladas para serem representativas para estudos de RNA de alta qualidade. Essas amostras são obtidas de pacientes com câncer pancreático localizado inicial e avançado em vários estágios tumorais. Estudos de expressão gênica serão realizados usando matrizes Affymetrix HG U133 Plus 2.0 em amostras de tecidos primários e metastáticos. Esses experimentos serão conduzidos em estreita colaboração com a instalação de microarray do VIB na KUL.