Cytoreduktiv kirurgi (CRS) plus hypertermisk intraoperativ peritoneal kemoterapi (HIPC) med cisplatin til behandling af peritoneal karcinomatose fra øvre gastrointestinal kræft

VURDERING af TUMORBYRDEN • Tumorbyrden vil blive vurderet ved hjælp af billeddiagnostiske modaliteter og verificeret ved kirurgisk eller laparoskopisk evaluering før CRS+HIPC

• Primær tumor Biliært adenokarcinom

  • Intrahepatisk cholangiocellulært karcinom < 3 cm i diameter
  • Ekstrahepatisk cholangiocellulært karcinom uden invasion af større blodkar (portalvene, leverarterier, cøliakistamme) Gastrisk adenokarcinom Makroskopisk kirurgisk margin på 5 cm er nødvendig for at opnå fuldstændig tumorfjernelse Pancreasadenokarcinom Tumorer placeret i hovedet, kroppen eller halen af ​​bugspytkirtlen hypertension på grund af fuldstændig indkapsling af mesenterisk/portalvenen og kollateral venøs cirkulation

• Levermetastaser

  • Kun levermetastaser med stabil sygdom eller klinisk respons på tidligere systemisk behandling i en periode på mindst 3 måneder er kvalificerede
  • Ikke mere end 3 metastaser, der hver måler 3 cm eller mindre i diameter
  • Solitær levermetastase mindre end 5 cm i diameter placeret i periferien af ​​ventrale segmenter (Sg 2-6)

• Peritoneale metastaser

  • Sugarbaker's peritoneal cancer index (PCI) vil blive brugt til at vurdere peritoneal tumorbyrde 28. Fuldstændigheden af ​​cancerresektion (CCR) vil blive vurderet af kirurgen ved slutningen af ​​CRS; CCR-0 ingen makroskopisk resterende tumor, CCR-1 ingen resterende tumor noduler større end 2,5 mm, CCR-2 resterende tumor noduler større end 2,5 mm i diameter.
  • Patienter med PCI < 20 er kvalificerede til denne undersøgelse 11.

TERAPEUTISK INTERVENTION

• CRS er defineret som makroskopisk tumorfjernelse ved hjælp af kirurgisk resektion og/eller LAT

  o Primær tumor Biliært adenokarcinom

• Intrahepatisk kolangiocellulært karcinom

  • Dybe parenkymatøse tumorer behandles med LAT
  • Overfladiske perifere tumorer behandles ved resektion eller LAT
  • Afstanden mellem tumor og større galdestrukturer (højre, venstre, hovedleverkanal) skal være > 1 cm
• Ekstrahepatiske kolangiocellulære tumorer behandles ved kirurgisk resektion og biliofordøjelsesrekonstruktion
• Distale kolangiocellulære tumorer med intrapancreatisk placering behandles ved pancreaticoduodenektomi eller LAT ved 90°C
• Lymfeknuder omkring hepatoduodenal ligament fjernes Gastrisk adenocarcinom
• Partiel gastrectomi kan udføres enten ved proksimal eller distal gastrectomy afhængig af tumorens placering og størrelse
• Total gastrectomi udføres hos patienter med signetringcellekræft eller linitis plastica
• Tumor-drænende lymfeknuder fjernes Pancreas adenocarcinom
• Tumorer lokaliseret i hovedet af bugspytkirtlen og med radiologisk eller makroskopisk vaskulær invasion, som har behov for vaskulær rekonstruktion på operationstidspunktet, behandles med LAT ved ablationstemperatur på 90°C
• Tumorer lokaliseret i hovedet af bugspytkirtlen uden radiologisk eller makroskopisk vaskulær invasion behandles ved pancreaticoduodenektomi eller LAT ved 90°C
• Tumorer lokaliseret i kroppen eller halen af ​​bugspytkirtlen behandles ved resektion eller LAT på 90°C

• Tumordrænende lymfeknuder fjernes

  o Levermetastaser

• Tumorer op til 3 cm behandles med LAT (RFA eller MWA)
• Solitær tumor på 3 - 5 cm behandles ved resektion

• Overfladiske perifere levermetastaser (enhver diameter op til 5 cm) tillades at blive resekeret

  o Peritoneale metastaser

• Peritonektomi, elektrofulguration af overfladiske (< 3 mm dybde) metastaser og organresektion er tilladt
• HIPC administreres umiddelbart efter CRS: cisplatin i en dosis på 100 mg/m2 opløses i 3 liter normalt saltvand opvarmet til mindre end 41° Celsius og infunderes i bughulen til en vedvarende hypertermisk intraperitoneal kemoterapi i 60 minutter. Kirurgisk rekonstruktion (anastomoser) udføres efter HIPC.

TRANSLATIONEL FORSKNING

1. Perioperativ kvantificering af peritoneale og cirkulerende tumorceller

   • Real-time qRT-PCR baseret på detektion og kvantificering af CEA og EpCAM mRNA transkripter
   • Cirkulerende tumorceller i perifere blodprøver vil blive undersøgt før og ved afslutningen af ​​kirurgisk indgreb (CRS+HIPC)
   • Peritoneale tumorceller vil blive evalueret i skyllevæske ved starten af ​​operationen (før enhver manipulation) og ved slutningen af ​​CRS+HIPC

2. Perioperative systemiske cytokinprofiler og lymfocytimmunfænotypning

   • Plasmakoncentrationen af ​​cytokiner vil blive bestemt ved hjælp af BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ og VEGF
   • De relative andele og absolutte tal B-lymfocytter (CD19+), T-lymfocytter (CD3+), NK-celler (CD56+CD3-), effektor-T-celler (CD3+CD4+ og CD3+CD8+), HLA-DR+ T-celler (CD3+) HLA-DR+) og regulatoriske T-celler (CD3+CD4+25+127low) vil blive kvantificeret med flowcytometri.
   • Tidspunkter for cytokin- og immunfænotypeanalyser: før operation (d-1), ved operationens afslutning (d0), dagen efter (d1) og på dag 7 efter CRS+HIPC

3. Gen-ekspression af primær og metastatisk bugspytkirtelkræft

   • For bedre at forstå cancerbiologi og søge efter nye diagnostiske og terapeutiske mål, vil friske vævsprøver fra den primære tumor og fra metastaser blive lagret i RNA-senere til RNA-ekstraktion og fremtidige analyser. Hertil vil prøver opnået fra galde-, mave- og bugspytkirtelkræftvæv blive opbevaret. Med udgangspunkt i, at kræft i bugspytkirtlen er forbundet med den dårligste prognose, og på baggrund af vores igangværende forskning i denne sygdom, vil genekspressionsstudier i det aktuelle projekt være fokuseret på kræft i bugspytkirtlen.
   • I tæt samarbejde med patologisk afdeling har vi opbevaret snap-frosne vævsprøver fra kirurgisk resekeret human bugspytkirtelkræft til fremtidig forskning. Kliniske, histopatologiske og overlevelsesdata for over 200 patienter er registreret i vores database. Vævsprøver (primære og metastaser) fra den aktuelle undersøgelse vil blive analyseret sammen med tilgængelige 96 primære tumorprøver, der allerede er kontrolleret til at være repræsentative for højkvalitets RNA-studier. Disse prøver er opnået fra patienter med tidlig og fremskreden lokaliseret bugspytkirtelkræft i forskellige tumorstadier. Genekspressionsundersøgelser vil blive udført ved hjælp af Affymetrix HG U133 Plus 2.0 arrays på primære og metastatiske vævsprøver. Disse eksperimenter vil blive udført i tæt samarbejde med mikroarray-anlægget i VIB på KUL.