Cytoreductieve chirurgie (CRS) plus hyperthermische intra-operatieve peritoneale chemotherapie (HIPC) met cisplatine voor de behandeling van peritoneale carcinomatose van bovenste gastro-intestinale kanker

BEOORDELING VAN TUMORBELASTING • Tumorlast zal worden beoordeeld met behulp van diagnostische beeldvormingsmodaliteiten en geverifieerd door chirurgische of laparoscopische evaluatie vóór CRS+HIPC

• Primaire tumor Biliair adenocarcinoom

  • Intrahepatisch cholangiocellulair carcinoom < 3 cm in diameter
  • Extrahepatisch cholangiocellulair carcinoom zonder invasie van grote bloedvaten (poortader, leverslagaders, coeliakiestam) Maagadenocarcinoom Macroscopische chirurgische marge van 5 cm is nodig om volledige tumorverwijdering te verkrijgen Pancreasadenocarcinoom Tumoren in de kop, het lichaam of de staart van de pancreas zonder portaal hypertensie als gevolg van volledige omhulling van mesenteriale/poortader en collaterale veneuze circulatie

• Lever metastasen

  • Alleen levermetastasen met stabiele ziekte of klinische respons op eerdere systemische therapie gedurende een periode van minimaal 3 maanden komen in aanmerking
  • Niet meer dan 3 uitzaaiingen, elk met een diameter van 3 cm of minder
  • Eenzame levermetastase kleiner dan 5 cm in diameter gelegen in de periferie van ventrale segmenten (Sg 2-6)

• Peritoneale metastasen

  • Sugarbaker's peritoneale kankerindex (PCI) zal worden gebruikt om de peritoneale tumorbelasting te beoordelen 28. De volledigheid van kankerresectie (CCR) wordt beoordeeld door de chirurg aan het einde van CRS; CCR-0 geen macroscopische resttumor, CCR-1 geen resttumorknobbeltjes groter dan 2,5 mm, CCR-2 resttumorknobbeltjes groter dan 2,5 mm in diameter.
  • Patiënten met PCI < 20 komen in aanmerking voor deze studie 11.

THERAPEUTISCHE INTERVENTIE

• CRS wordt gedefinieerd als macroscopische tumorverwijdering met behulp van chirurgische resectie en/of LAT

  o Primaire tumor Biliair adenocarcinoom

• Intrahepatisch cholangiocellulair carcinoom

  • Diepe parenchymateuze tumoren worden behandeld met LAT
  • Oppervlakkige perifere tumoren worden behandeld door resectie of LAT
  • De afstand tussen de tumor en de belangrijkste galstructuren (rechts, links, hoofdkanaal van de lever) moet > 1 cm zijn
• Extrahepatische cholangiocellulaire tumoren worden behandeld door chirurgische resectie en biliodigestieve reconstructie
• Distale cholangiocellulaire tumoren met intrapancreatische locatie worden behandeld door pancreaticoduodenectomie of LAT bij 90°C
• Lymfeklieren rond het hepatoduodenale ligament worden verwijderd. Adenocarcinoom van de maag
• Gedeeltelijke gastrectomie kan worden uitgevoerd door proximale of distale gastrectomie, afhankelijk van de locatie en grootte van de tumor
• Totale gastrectomie wordt uitgevoerd bij patiënten met zegelringcelkanker of linitis plastica
• Tumor-drainerende lymfeklieren zijn verwijderd Pancreasadenocarcinoom
• Tumoren in de kop van de alvleesklier en met radiologische of macroscopische vasculaire invasie, die vasculaire reconstructie nodig hebben op het moment van de operatie, worden behandeld met LAT bij een ablatietemperatuur van 90°C
• Tumoren in de kop van de alvleesklier zonder radiologische of macroscopische vasculaire invasie worden behandeld door pancreaticoduodenectomie of LAT bij 90°C
• Tumoren in het lichaam of de staart van de pancreas worden behandeld door resectie of LAT van 90°C

• Tumor drainerende lymfeklieren worden verwijderd

  o Levermetastasen

• Tumoren tot 3 cm worden behandeld met LAT (RFA of MWA)
• Een solitaire tumor van 3 - 5 cm wordt behandeld door middel van resectie

• Oppervlakkige perifere levermetastasen (elke diameter tot 5 cm) mogen worden weggesneden

  o Peritoneale metastasen

• Peritonectomie, elektrofulguratie van oppervlakkige (< 3 mm diepte) metastasen en orgaanresectie zijn toegestaan
• HIPC wordt onmiddellijk na CRS toegediend: cisplatine in een dosis van 100 mg/m2 wordt opgelost in 3 liter normale zoutoplossing verwarmd tot minder dan 41° Celsius en in de buikholte geïnfundeerd voor een aanhoudende hyperthermische intraperitoneale chemotherapie gedurende 60 minuten. Chirurgische reconstructie (anastomosen) wordt uitgevoerd na HIPC.

VERTAALONDERZOEK

1. Perioperatieve kwantificering van peritoneale en circulerende tumorcellen

   • Realtime qRT-PCR op basis van detectie en kwantificering van CEA- en EpCAM-mRNA-transcripten
   • Circulerende tumorcellen in perifere bloedmonsters zullen worden bestudeerd voor en aan het einde van de chirurgische ingreep (CRS+HIPC)
   • Peritoneale tumorcellen zullen worden geëvalueerd in lavagevloeistof aan het begin van de operatie (vóór enige manipulatie) en aan het einde van CRS+HIPC

2. Perioperatieve systemische cytokineprofielen en immunofenotypering van lymfocyten

   • Plasmaconcentratie van cytokines zal worden bepaald met behulp van de BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ en VEGF
   • De relatieve verhoudingen en absolute aantallen B-lymfocyten (CD19+), T-lymfocyten (CD3+), NK-cellen (CD56+CD3-), effector T-cellen (CD3+CD4+ en CD3+CD8+), HLA-DR+ T-cellen (CD3+ HLA-DR+) en regulerende T-cellen (CD3+CD4+25+127low) zullen worden gekwantificeerd met flowcytometrie.
   • Tijdstippen voor cytokine- en immunofenotyperingsanalyses: vóór de operatie (d-1), aan het einde van de operatie (d0), dag erna (d1) en op dag 7 na CRS+HIPC

3. Genexpressie van primaire en uitgezaaide alvleesklierkanker

   • Om de kankerbiologie beter te begrijpen en te zoeken naar nieuwe diagnostische en therapeutische doelen, zullen verse weefselmonsters van de primaire tumor en van metastasen later in RNA worden opgeslagen voor RNA-extractie en toekomstige analyses. Hiertoe zullen monsters van gal-, maag- en alvleesklierkankerweefsel worden bewaard. Op basis van het feit dat alvleesklierkanker geassocieerd is met de slechtste prognose, en op basis van ons lopende onderzoek naar deze ziekte, zullen genexpressiestudies in het huidige project gericht zijn op alvleesklierkanker.
   • In nauwe samenwerking met de afdeling pathologie hebben we snel ingevroren weefselmonsters van chirurgisch gereseceerde alvleesklierkanker bij de mens opgeslagen voor toekomstig onderzoek. Klinische, histopathologische en overlevingsgegevens van meer dan 200 patiënten zijn geregistreerd in onze database. Weefselmonsters (primair en metastasen) van de huidige studie zullen worden geanalyseerd samen met beschikbare 96 primaire tumormonsters die al zijn gecontroleerd om representatief te zijn voor hoogwaardige RNA-onderzoeken. Deze monsters zijn verkregen van patiënten met vroege en gevorderde gelokaliseerde alvleesklierkanker in verschillende tumorstadia. Genexpressiestudies zullen worden uitgevoerd met behulp van Affymetrix HG U133 Plus 2.0-arrays op primaire en metastatische weefselmonsters. Deze experimenten zullen worden uitgevoerd in nauwe samenwerking met de microarray-faciliteit van VIB aan de KUL.