Zytoreduktive Chirurgie (CRS) plus hyperthermische intraoperative peritoneale Chemotherapie (HIPC) mit Cisplatin zur Behandlung von Peritonealkarzinose aufgrund von Krebs im oberen Gastrointestinaltrakt

BEWERTUNG DER TUMORLAST • Die Tumorlast wird anhand diagnostischer Bildgebungsmodalitäten bewertet und durch chirurgische oder laparoskopische Untersuchung vor CRS+HIPC verifiziert

• Primärtumor Gallenadenokarzinom

  • Intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom < 3 cm Durchmesser
  • Extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom ohne Invasion der großen Blutgefäße (Pfortader, Leberarterien, Truncus coeliacus) Adenokarzinom des Magens Für eine vollständige Tumorentfernung ist ein makroskopischer chirurgischer Sicherheitsabstand von 5 cm erforderlich Pankreas-Adenokarzinom Tumore im Kopf, Körper oder Schwanz des Pankreas ohne Portal Bluthochdruck aufgrund vollständiger Umhüllung der Mesenterial-/Pfortader und des kollateralen venösen Kreislaufs

• Lebermetastasen

  • Nur Lebermetastasen mit stabiler Erkrankung oder klinischem Ansprechen auf eine vorherige systemische Therapie über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten sind förderfähig
  • Nicht mehr als 3 Metastasen mit einem Durchmesser von jeweils 3 cm oder weniger
  • Einzelne Lebermetastasen mit einem Durchmesser von weniger als 5 cm in der Peripherie der ventralen Segmente (Sg 2-6)

• Peritoneale Metastasen

  • Der Peritoneal Cancer Index (PCI) von Sugarbaker wird verwendet, um die peritoneale Tumorlast zu bewerten 28. Die Vollständigkeit der Krebsresektion (CCR) wird vom Chirurgen am Ende der CRS beurteilt; CCR-0 kein makroskopischer Resttumor, CCR-1 keine Resttumorknoten größer als 2,5 mm, CCR-2 Resttumorknoten größer als 2,5 mm Durchmesser.
  • Patienten mit PCI < 20 sind für diese Studie geeignet 11.

THERAPEUTISCHE INTERVENTION

• CRS ist definiert als makroskopische Tumorentfernung mittels chirurgischer Resektion und/oder LAT

  o Primärtumor Biliäres Adenokarzinom

• Intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom

  • Tiefe parenchymatöse Tumoren werden mit LAT behandelt
  • Oberflächliche periphere Tumoren werden durch Resektion oder LAT behandelt
  • Der Abstand zwischen Tumor und großen Gallenstrukturen (rechts, links, Hauptlebergang) muss > 1 cm betragen
• Extrahepatische cholangiozelluläre Tumoren werden durch chirurgische Resektion und biliodigestive Rekonstruktion behandelt
• Distale cholangiozelluläre Tumoren mit intrapankreatischer Lokalisation werden durch Pankreatikoduodenektomie oder LAT bei 90°C behandelt
• Lymphknoten um das Ligamentum hepatoduodenale werden entfernt Adenokarzinom des Magens
• Die partielle Gastrektomie kann je nach Lage und Größe des Tumors entweder durch proximale oder distale Gastrektomie durchgeführt werden
• Bei Patienten mit Siegelringzellkrebs oder Linitis plastica wird eine totale Gastrektomie durchgeführt
• Tumordrainierende Lymphknoten werden entfernt Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse
• Tumore im Pankreaskopf mit radiologischer oder makroskopischer Gefäßinvasion, die zum Zeitpunkt der Operation eine Gefäßrekonstruktion benötigen, werden mit LAT bei einer Ablationstemperatur von 90 °C behandelt
• Tumore im Pankreaskopf ohne radiologische oder makroskopische Gefäßinvasion werden durch Pankreatikoduodenektomie oder LAT bei 90 °C behandelt
• Tumore, die sich im Körper oder Schwanz der Bauchspeicheldrüse befinden, werden durch Resektion oder LAT von 90°C behandelt

• Tumordrainierende Lymphknoten werden entfernt

  o Lebermetastasen

• Tumore bis zu 3 cm werden mit LAT (RFA oder MWA) behandelt
• Ein einzelner Tumor mit einer Größe von 3 - 5 cm wird durch Resektion behandelt

• Oberflächliche periphere Lebermetastasen (jeder Durchmesser bis 5 cm) dürfen reseziert werden

  o Peritonealmetastasen

• Peritonektomie, Elektrofulguration von oberflächlichen (< 3 mm Tiefe) Metastasen und Organresektion sind erlaubt
• HIPC wird unmittelbar nach CRS verabreicht: Cisplatin in einer Dosis von 100 mg/m2 wird in 3 Litern auf weniger als 41 °Celsius erhitzter Kochsalzlösung gelöst und für eine anhaltende hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie für 60 Minuten in die Bauchhöhle infundiert. Nach HIPC wird eine chirurgische Rekonstruktion (Anastomosen) durchgeführt.

ÜBERSETZUNGSFORSCHUNG

1. Perioperative Quantifizierung von peritonealen und zirkulierenden Tumorzellen

   • Echtzeit-qRT-PCR basierend auf dem Nachweis und der Quantifizierung von CEA- und EpCAM-mRNA-Transkripten
   • Zirkulierende Tumorzellen in peripheren Blutproben werden vor und am Ende des chirurgischen Eingriffs untersucht (CRS+HIPC)
   • Peritoneale Tumorzellen werden zu Beginn der Operation (vor jeglicher Manipulation) und am Ende von CRS+HIPC in Lavage-Flüssigkeit bewertet

2. Perioperative systemische Zytokinprofile und Lymphozyten-Immunphänotypisierung

   • Die Plasmakonzentration von Zytokinen wird mit dem BDTM Cytometric Bead Array (CBA) bestimmt: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ und VEGF
   • Die relativen Anteile und absoluten Zahlen B-Lymphozyten (CD19+), T-Lymphozyten (CD3+), NK-Zellen (CD56+CD3-), Effektor-T-Zellen (CD3+CD4+ und CD3+CD8+), HLA-DR+ T-Zellen (CD3+ HLA-DR+) und regulatorische T-Zellen (CD3+CD4+25+127low) werden mittels Durchflusszytometrie quantifiziert.
   • Zeitpunkte für Zytokin- und Immunphänotypisierungsanalysen: vor der Operation (d-1), am Ende der Operation (d0), Tag danach (d1) und am Tag 7 nach CRS+HIPC

3. Genexpression von primärem und metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

   • Um die Krebsbiologie besser zu verstehen und nach neuen diagnostischen und therapeutischen Zielen zu suchen, werden frische Gewebeproben aus dem Primärtumor und aus Metastasen für die RNA-Extraktion und zukünftige Analysen in RNA-later gespeichert. Dazu werden Proben aus Gallen-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebsgewebe gelagert. Aufgrund der Tatsache, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs mit der schlechtesten Prognose assoziiert ist, und basierend auf unserer laufenden Forschung zu dieser Krankheit, werden sich Genexpressionsstudien im aktuellen Projekt auf Bauchspeicheldrüsenkrebs konzentrieren.
   • In enger Zusammenarbeit mit der Abteilung für Pathologie haben wir schockgefrorene Gewebeproben von chirurgisch reseziertem menschlichem Bauchspeicheldrüsenkrebs für die zukünftige Forschung aufbewahrt. Klinische, histopathologische und Überlebensdaten von über 200 Patienten sind in unserer Datenbank registriert. Gewebeproben (Primär und Metastasen) aus der aktuellen Studie werden zusammen mit verfügbaren 96 Primärtumorproben analysiert, die bereits kontrolliert wurden, um für hochwertige RNA-Studien repräsentativ zu sein. Diese Proben stammen von Patienten mit frühem und fortgeschrittenem lokalisiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs in verschiedenen Tumorstadien. Genexpressionsstudien werden unter Verwendung von Affymetrix HG U133 Plus 2.0-Arrays an primären und metastatischen Gewebeproben durchgeführt. Diese Experimente werden in enger Zusammenarbeit mit der Mikroarray-Anlage des VIB an der KUL durchgeführt.