Cytoreduktiv kirurgi (CRS) plus hypertermisk intraoperativ peritoneal kemoterapi (HIPC) med cisplatin för att behandla peritoneal karcinomatos från övre gastrointestinala cancer

BEDÖMNING av TUMÖRBÖRDA • Tumörbördan kommer att bedömas med hjälp av diagnostiska bildbehandlingsmodaliteter och verifieras genom kirurgisk eller laparoskopisk utvärdering före CRS+HIPC

• Primär tumör Biliärt adenokarcinom

  • Intrahepatiskt kolangiocellulärt karcinom < 3 cm i diameter
  • Extrahepatisk kolangiocellulär karcinom utan invasion av större blodkärl (portalven, leverartärer, celiaki bål) Gastriskt adenokarcinom Makroskopisk kirurgisk marginal på 5 cm behövs för att erhålla fullständigt tumöravlägsnande Pankreasadenokarcinom Tumörer lokaliserade i huvudet, kroppen eller svansen av bukspottkörteln hypertoni på grund av fullständig inneslutning av mesenterisk/portalven och kollateral venös cirkulation

• Levermetastaser

  • Endast levermetastaser med stabil sjukdom eller kliniskt svar på tidigare systemisk terapi under en period av minst 3 månader är berättigade
  • Högst 3 metastaser, var och en med en diameter på 3 cm eller mindre
  • Solitär levermetastas mindre än 5 cm i diameter lokaliserad i periferin av ventrala segment (Sg 2-6)

• Peritoneala metastaser

  • Sugarbaker's peritoneal cancer index (PCI) kommer att användas för att bedöma peritoneal tumörbörda 28. Fullständigheten av cancerresektion (CCR) kommer att bedömas av kirurgen i slutet av CRS; CCR-0 ingen makroskopisk kvarvarande tumör, CCR-1 inga kvarvarande tumörknölar större än 2,5 mm, CCR-2 kvarvarande tumörknölar större än 2,5 mm i diameter.
  • Patienter med PCI < 20 är kvalificerade för denna studie 11.

TERAPEUTISK INTERVENTION

• CRS definieras som makroskopisk tumörborttagning med kirurgisk resektion och/eller LAT

  o Primär tumör Biliärt adenokarcinom

• Intrahepatiskt kolangiocellulärt karcinom

  • Djupa parenkymatösa tumörer behandlas med LAT
  • Ytliga perifera tumörer behandlas med resektion eller LAT
  • Avståndet mellan tumören och större gallstrukturer (höger, vänster, huvudleverkanalen) måste vara > 1 cm
• Extrahepatiska kolangiocellulära tumörer behandlas genom kirurgisk resektion och biliodigestive rekonstruktion
• Distala kolangiocellulära tumörer med intrapankreatisk lokalisering behandlas med pancreaticoduodenectomy eller LAT vid 90°C
• Lymfkörtlar runt det hepatoduodenala ligamentet avlägsnas Gastriskt adenokarcinom
• Partiell gastrectomy kan utföras antingen genom proximal eller distal gastrectomy beroende på tumörens placering och storlek
• Total gastrectomy utförs hos patienter med signetringcellcancer eller linitis plastica
• Tumördränerande lymfkörtlar avlägsnas Pankreasadenokarcinom
• Tumörer lokaliserade i bukspottkörtelns huvud och med radiologisk eller makroskopisk vaskulär invasion, som behöver vaskulär rekonstruktion vid operationstillfället, behandlas med LAT vid ablationstemperatur på 90°C
• Tumörer lokaliserade i pankreashuvudet utan radiologisk eller makroskopisk vaskulär invasion behandlas med pankreaticoduodenektomi eller LAT vid 90°C
• Tumörer lokaliserade i kroppen eller svansen av bukspottkörteln behandlas genom resektion eller LAT på 90°C

• Tumördränerande lymfkörtlar tas bort

  o Levermetastaser

• Tumörer upp till 3 cm behandlas med LAT (RFA eller MWA)
• Solitär tumör som mäter 3 - 5 cm behandlas genom resektion

• Ytliga perifera levermetastaser (valfri diameter upp till 5 cm) tillåts resekeras

  o Peritoneala metastaser

• Peritonektomi, elektrofulguration av ytliga (< 3 mm djup) metastaser och organresektion är tillåtna
• HIPC administreras omedelbart efter CRS: cisplatin i en dos av 100 mg/m2 löses i 3 liter normal koksaltlösning uppvärmd till mindre än 41° Celsius och infunderas i bukhålan för en ihållande hypertermisk intraperitoneal kemoterapi under 60 minuter. Kirurgisk rekonstruktion (anastomos) utförs efter HIPC.

ÖVERSÄTTNINGSFORSKNING

1. Perioperativ kvantifiering av peritoneala och cirkulerande tumörceller

   • Realtids qRT-PCR baserad på detektion och kvantifiering av CEA- och EpCAM-mRNA-transkript
   • Cirkulerande tumörceller i perifera blodprov kommer att studeras före och i slutet av kirurgiskt ingrepp (CRS+HIPC)
   • Peritoneala tumörceller kommer att utvärderas i sköljvätska i början av operationen (före eventuell manipulation) och i slutet av CRS+HIPC

2. Perioperativa systemiska cytokinprofiler och lymfocytimmunfenotypning

   • Plasmakoncentrationen av cytokiner kommer att bestämmas med hjälp av BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-y och VEGF
   • De relativa proportionerna och absoluta antalet B-lymfocyter (CD19+), T-lymfocyter (CD3+), NK-celler (CD56+CD3-), effektor-T-celler (CD3+CD4+ och CD3+CD8+), HLA-DR+ T-celler (CD3+) HLA-DR+) och regulatoriska T-celler (CD3+CD4+25+127low) kommer att kvantifieras med flödescytometri.
   • Tidpunkter för cytokin- och immunfenotypningsanalyser: före operation (d-1), i slutet av operationen (d0), dagen efter (d1) och dag 7 efter CRS+HIPC

3. Genuttryck av primär och metastaserad pankreascancer

   • För att bättre förstå cancerbiologin och söka efter nya diagnostiska och terapeutiska mål, kommer färska vävnadsprover från primärtumören och från metastaser att lagras i RNA-senare för RNA-extraktion och framtida analyser. Härtill kommer prover erhållna från gall-, mag- och pankreascancervävnad att lagras. Utifrån det faktum att cancer i bukspottkörteln är förknippad med den sämsta prognosen, och utifrån vår pågående forskning kring denna sjukdom, kommer genuttrycksstudier i det aktuella projektet att fokuseras på cancer i bukspottkörteln.
   • I nära samarbete med avdelningen för patologi har vi lagrat snabbfrysta vävnadsprover från kirurgiskt resekerade human pankreascancer för framtida forskning. Kliniska, histopatologiska och överlevnadsdata för över 200 patienter finns registrerade i vår databas. Vävnadsprover (primära och metastaser) från den aktuella studien kommer att analyseras tillsammans med tillgängliga 96 primära tumörprover som redan har kontrollerats för att vara representativa för högkvalitativa RNA-studier. Dessa prover erhålls från patienter med tidig och avancerad lokaliserad pankreascancer i olika tumörstadier. Gen-expressionsstudier kommer att utföras med Affymetrix HG U133 Plus 2.0 arrayer på primära och metastaserande vävnadsprover. Dessa experiment kommer att genomföras i nära samarbete med mikroarrayanläggningen VIB vid KUL.