Cirugía citorreductora (CRS) más quimioterapia peritoneal intraoperatoria hipertérmica (HIPC) con cisplatino para tratar la carcinomatosis peritoneal del cáncer gastrointestinal superior

EVALUACIÓN de la CARGA TUMORAL • La carga tumoral se evaluará utilizando modalidades de diagnóstico por imágenes y se verificará mediante evaluación quirúrgica o laparoscópica antes de CRS+HIPC

• Tumor primario Adenocarcinoma biliar

  • Carcinoma colangiocelular intrahepático < 3 cm de diámetro
  • Carcinoma colangiocelular extrahepático sin invasión de los principales vasos sanguíneos (vena porta, arterias hepáticas, tronco celíaco) Adenocarcinoma gástrico Se necesita un margen quirúrgico macroscópico de 5 cm para obtener la extirpación completa del tumor Adenocarcinoma pancreático Tumores ubicados en la cabeza, el cuerpo o la cola del páncreas sin portal hipertensión debida al encapsulamiento completo de la vena mesentérica/portal y la circulación venosa colateral

• metástasis hepáticas

  • Solo son elegibles las metástasis hepáticas con enfermedad estable o respuesta clínica a la terapia sistémica previa durante un período de al menos 3 meses.
  • No más de 3 metástasis, cada una de 3 cm o menos de diámetro
  • Metástasis hepática solitaria menor de 5 cm de diámetro localizada en la periferia de los segmentos ventrales (Sg 2-6)

• metástasis peritoneales

  • Se utilizará el índice de cáncer peritoneal (PCI) de Sugarbaker para evaluar la carga tumoral peritoneal 28. El cirujano evaluará la integridad de la resección del cáncer (CCR) al final de la CRS; CCR-0 sin tumor residual macroscópico, CCR-1 sin nódulos tumorales residuales mayores de 2,5 mm, CCR-2 nódulos tumorales residuales mayores de 2,5 mm de diámetro.
  • Los pacientes con PCI < 20 son elegibles para este estudio 11.

INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA

• La CRS se define como la extirpación macroscópica del tumor mediante resección quirúrgica y/o LAT

  o Tumor primario Adenocarcinoma biliar

• Carcinoma colangiocelular intrahepático

  • Los tumores parenquimatosos profundos se tratan con LAT
  • Los tumores periféricos superficiales se tratan mediante resección o LAT
  • La distancia entre el tumor y las principales estructuras biliares (conducto hepático principal derecho, izquierdo) debe ser > 1 cm
• Los tumores colangiocelulares extrahepáticos se tratan mediante resección quirúrgica y reconstrucción biliodigestiva
• Los tumores colangiocelulares distales con localización intrapancreática se tratan mediante pancreaticoduodenectomía o LAT a 90°C
• Se extirpan los ganglios linfáticos alrededor del ligamento hepatoduodenal Adenocarcinoma gástrico
• La gastrectomía parcial se puede realizar mediante gastrectomía proximal o distal según la ubicación y el tamaño del tumor.
• La gastrectomía total se realiza en pacientes con cáncer de células en anillo de sello o linitis plástica
• Se extirpan los ganglios linfáticos que drenan el tumor Adenocarcinoma de páncreas
• Los tumores localizados en la cabeza del páncreas y con invasión vascular radiológica o macroscópica, que necesitan reconstrucción vascular en el momento de la cirugía, son tratados mediante LAT a una temperatura de ablación de 90°C
• Los tumores localizados en la cabeza del páncreas sin invasión vascular radiológica o macroscópica se tratan mediante pancreaticoduodenectomía o LAT a 90°C
• Los tumores localizados en el cuerpo o cola del páncreas se tratan mediante resección o LAT de 90°C

• Se extirpan los ganglios linfáticos que drenan el tumor

  o Metástasis hepáticas

• Los tumores de hasta 3 cm se tratan mediante LAT (RFA o MWA)
• El tumor solitario que mide de 3 a 5 cm se trata mediante resección

• Se permite la resección de metástasis hepáticas periféricas superficiales (cualquier diámetro de hasta 5 cm).

  o Metástasis peritoneales

• Se permite la peritonectomía, la electrofulguración de metástasis superficiales (< 3 mm de profundidad) y la resección de órganos.
• HIPC se administra inmediatamente después de la CRS: se disuelve cisplatino en una dosis de 100 mg/m2 en 3 litros de solución salina normal calentada a menos de 41° Celsius y se infunde en la cavidad abdominal para una quimioterapia intraperitoneal hipertérmica sostenida durante 60 minutos. La reconstrucción quirúrgica (anastomosis) se realiza después de HIPC.

INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL

1. Cuantificación perioperatoria de células tumorales circulantes y peritoneales

   • qRT-PCR en tiempo real basado en la detección y cuantificación de transcritos de ARNm de CEA y EpCAM
   • Se estudiarán las células tumorales circulantes en muestras de sangre periférica antes y al final del procedimiento quirúrgico (CRS+HIPC)
   • Las células tumorales peritoneales se evaluarán en líquido de lavado al inicio de la cirugía (antes de cualquier manipulación) y al final de CRS+HIPC

2. Perfiles de citocinas sistémicas perioperatorias e inmunofenotipado de linfocitos

   • La concentración plasmática de citocinas se determinará utilizando el Cytometric Bead Array (CBA) BDTM: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ y VEGF
   • Las proporciones relativas y los números absolutos de linfocitos B (CD19+), linfocitos T (CD3+), células NK (CD56+CD3-), células T efectoras (CD3+CD4+ y CD3+CD8+), células T HLA-DR+ (CD3+ HLA-DR+) y células T reguladoras (CD3+CD4+25+127low) se cuantificarán con citometría de flujo.
   • Puntos de tiempo para análisis de citocinas e inmunofenotipado: antes de la cirugía (d-1), al final de la cirugía (d0), al día siguiente (d1) y al día 7 después de CRS+HIPC

3. Expresión génica del cáncer de páncreas primario y metastásico

   • Para comprender mejor la biología del cáncer y buscar nuevos objetivos diagnósticos y terapéuticos, las muestras de tejido fresco del tumor primario y de las metástasis se almacenarán en RNA-later para la extracción de RNA y análisis futuros. Para ello, se almacenarán muestras obtenidas de tejido canceroso biliar, gástrico y pancreático. Basado en el hecho de que el cáncer de páncreas está asociado con el peor pronóstico, y en base a nuestra investigación en curso sobre esta enfermedad, los estudios de expresión génica en el proyecto actual se centrarán en el cáncer de páncreas.
   • En estrecha colaboración con el departamento de patología, hemos almacenado muestras de tejido ultracongelado de cáncer de páncreas humano extirpado quirúrgicamente para futuras investigaciones. En nuestra base de datos están registrados datos clínicos, histopatológicos y de supervivencia de más de 200 pacientes. Las muestras de tejido (primarias y metástasis) del estudio actual se analizarán junto con 96 muestras de tumores primarios disponibles que ya han sido controladas para que sean representativas de estudios de ARN de alta calidad. Estas muestras se obtienen de pacientes con cáncer de páncreas localizado temprano y avanzado en varios estadios tumorales. Los estudios de expresión génica se realizarán utilizando matrices Affymetrix HG U133 Plus 2.0 en muestras de tejido primario y metastásico. Estos experimentos se llevarán a cabo en estrecha colaboración con la instalación de microarrays de VIB en KUL.