Cytoreduktiv kirurgi (CRS) pluss hypertermisk intraoperativ peritoneal kjemoterapi (HIPC) med cisplatin for å behandle peritoneal karsinomatose fra øvre gastrointestinal kreft

VURDERING av TUMORBYRDEN • Tumorbyrden vil bli vurdert ved bruk av bildediagnostiske modaliteter og verifisert ved kirurgisk eller laparoskopisk evaluering før CRS+HIPC

• Primær svulst Biliært adenokarsinom

  • Intrahepatisk kolangiocellulært karsinom < 3 cm i diameter
  • Ekstrahepatisk kolangiocellulær karsinom uten invasjon av større blodårer (portalvene, leverarterier, cøliakistamme) Gastrisk adenokarsinom Makroskopisk kirurgisk margin på 5 cm er nødvendig for å oppnå fullstendig fjerning av svulster Pankreasadenokarsinom Tumorer lokalisert i hodet, kroppen eller halen av bukspyttkjertelen hypertensjon på grunn av fullstendig innkapsling av mesenterisk/portalvenen og kollateral venøs sirkulasjon

• Levermetastaser

  • Bare levermetastaser med stabil sykdom eller klinisk respons på tidligere systemisk terapi i en periode på minst 3 måneder er kvalifisert
  • Ikke mer enn 3 metastaser, hver med en diameter på 3 cm eller mindre
  • Solitær levermetastase mindre enn 5 cm i diameter lokalisert i periferien av ventrale segmenter (Sg 2-6)

• Peritoneale metastaser

  • Sugarbaker's peritoneal cancer index (PCI) vil bli brukt til å vurdere peritoneal tumorbyrde 28. Fullstendigheten av kreftreseksjon (CCR) vil bli vurdert av kirurgen på slutten av CRS; CCR-0 ingen makroskopisk gjenværende tumor, CCR-1 ingen gjenværende tumorknuter større enn 2,5 mm, CCR-2 gjenværende tumorknuter større enn 2,5 mm i diameter.
  • Pasienter med PCI < 20 er kvalifisert for denne studien 11.

TERAPEUTISK INTERVENSJON

• CRS er definert som makroskopisk tumorfjerning ved bruk av kirurgisk reseksjon og/eller LAT

  o Primær svulst Biliært adenokarsinom

• Intrahepatisk kolangiocellulært karsinom

  • Dype parenkymatøse svulster behandles med LAT
  • Overfladiske perifere svulster behandles ved reseksjon eller LAT
  • Avstanden mellom svulsten og større gallestrukturer (høyre, venstre, hovedleverkanal) må være > 1 cm
• Ekstrahepatiske kolangiocellulære svulster behandles ved kirurgisk reseksjon og biliodigestiv rekonstruksjon
• Distale kolangiocellulære svulster med intrapankreatisk plassering behandles ved pankreaticoduodenektomi eller LAT ved 90 °C
• Lymfeknuter rundt hepatoduodenal ligament fjernes Gastrisk adenokarsinom
• Delvis gastrektomi kan utføres enten ved proksimal eller distal gastrektomi avhengig av tumorplassering og størrelse
• Total gastrektomi utføres hos pasienter med signetringcellekreft eller linitis plastica
• Tumor-drenerende lymfeknuter fjernes Pankreasadenokarsinom
• Svulster lokalisert i hodet av bukspyttkjertelen og med radiologisk eller makroskopisk vaskulær invasjon, som trenger vaskulær rekonstruksjon ved operasjonstidspunktet, behandles med LAT ved ablasjonstemperatur på 90°C
• Svulster lokalisert i hodet av bukspyttkjertelen uten radiologisk eller makroskopisk vaskulær invasjon behandles ved pankreaticoduodenektomi eller LAT ved 90°C
• Svulster lokalisert i kroppen eller halen av bukspyttkjertelen behandles ved reseksjon eller LAT på 90°C

• Tumordrenerende lymfeknuter fjernes

  o Levermetastaser

• Tumorer opp til 3 cm behandles med LAT (RFA eller MWA)
• Solitær svulst som måler 3 - 5 cm behandles ved reseksjon

• Overfladiske perifere levermetastaser (enhver diameter opp til 5 cm) tillates resektert

  o Peritoneale metastaser

• Peritonektomi, elektrofulgurasjon av overfladiske (< 3 mm dybde) metastaser og organreseksjon er tillatt
• HIPC administreres umiddelbart etter CRS: cisplatin i en dose på 100 mg/m2 oppløses i 3 liter normal saltvann oppvarmet til mindre enn 41° Celsius og infunderes i bukhulen for en vedvarende hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi i 60 minutter. Kirurgisk rekonstruksjon (anastomoser) utføres etter HIPC.

OVERSETTELSESFORSKNING

1. Perioperativ kvantifisering av peritoneale og sirkulerende tumorceller

   • Sanntids qRT-PCR basert på deteksjon og kvantifisering av CEA og EpCAM mRNA transkripter
   • Sirkulerende tumorceller i perifere blodprøver vil bli studert før og ved slutten av kirurgisk prosedyre (CRS+HIPC)
   • Peritoneale tumorceller vil bli evaluert i skyllevæske ved starten av operasjonen (før eventuell manipulasjon) og ved slutten av CRS+HIPC

2. Perioperative systemiske cytokinprofiler og lymfocyttimmunfenotyping

   • Plasmakonsentrasjonen av cytokiner vil bli bestemt ved å bruke BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ og VEGF
   • De relative proporsjoner og absolutte tall B-lymfocytter (CD19+), T-lymfocytter (CD3+), NK-celler (CD56+CD3-), effektor-T-celler (CD3+CD4+ og CD3+CD8+), HLA-DR+ T-celler (CD3+) HLA-DR+) og regulatoriske T-celler (CD3+CD4+25+127low) vil kvantifiseres med flowcytometri.
   • Tidspunkter for cytokin- og immunfenotypingsanalyser: før operasjon (d-1), ved slutten av operasjonen (d0), dag etter (d1) og på dag 7 etter CRS+HIPC

3. Genuttrykk av primær og metastatisk kreft i bukspyttkjertelen

   • For bedre å forstå kreftbiologi og søke etter nye diagnostiske og terapeutiske mål, vil ferske vevsprøver fra primærtumoren og fra metastaser lagres i RNA-senere for RNA-ekstraksjon og fremtidige analyser. Til dette vil prøver hentet fra galle-, mage- og bukspyttkjertelkreftvev bli lagret. Basert på at kreft i bukspyttkjertelen er assosiert med den dårligste prognosen, og basert på vår pågående forskning på denne sykdommen, vil genuttrykksstudier i det aktuelle prosjektet fokuseres på kreft i bukspyttkjertelen.
   • I nært samarbeid med avdeling for patologi har vi lagret hurtigfrosne vevsprøver fra kirurgisk resekert kreft i bukspyttkjertelen hos mennesker for fremtidig forskning. Kliniske, histopatologiske og overlevelsesdata for over 200 pasienter er registrert i vår database. Vevsprøver (primære og metastaser) fra den aktuelle studien vil bli analysert sammen med tilgjengelige 96 primærtumorprøver som allerede er kontrollert for å være representative for høykvalitets RNA-studier. Disse prøvene er hentet fra pasienter med tidlig og avansert lokalisert bukspyttkjertelkreft i ulike tumorstadier. Genekspresjonsstudier vil bli utført ved bruk av Affymetrix HG U133 Plus 2.0 arrays på primære og metastatiske vevsprøver. Disse eksperimentene vil bli utført i nært samarbeid med mikroarray-anlegget til VIB ved KUL.