Cytoreduktivní chirurgie (CRS) plus hypertermická intraoperační peritoneální chemoterapie (HIPC) s cisplatinou k léčbě peritoneální karcinomatózy z rakoviny horního gastrointestinálního traktu

POSOUZENÍ NÁDOROVÉ ZÁTĚŽE • Nádorová zátěž bude posouzena pomocí diagnostických zobrazovacích modalit a ověřena chirurgickým nebo laparoskopickým vyšetřením před CRS+HIPC

• Primární nádor Biliární adenokarcinom

  • Intrahepatální cholangiocelulární karcinom < 3 cm v průměru
  • Extrahepatální cholangiocelulární karcinom bez invaze velkých krevních cév (portální žíla, jaterní tepny, kmen celiakie) Adenokarcinom žaludku K úplnému odstranění nádoru je nutný makroskopický chirurgický okraj 5 cm Adenokarcinom pankreatu Nádory lokalizované v hlavě, těle nebo ocasu slinivky břišní bez vrátnice hypertenze v důsledku úplného zapouzdření mezenterické/portální žíly a kolaterálního žilního oběhu

• Metastázy v játrech

  • Vhodné jsou pouze jaterní metastázy se stabilním onemocněním nebo klinickou odpovědí na předchozí systémovou léčbu po dobu alespoň 3 měsíců
  • Ne více než 3 metastázy, každá o průměru 3 cm nebo méně
  • Solitární jaterní metastázy menší než 5 cm v průměru lokalizované na periferii ventrálních segmentů (Sg 2-6)

• Peritoneální metastázy

  • Sugarbakerův index rakoviny pobřišnice (PCI) bude použit k posouzení nádorové zátěže pobřišnice 28. Úplnost resekce rakoviny (CCR) posoudí chirurg na konci CRS; CCR-0 žádný makroskopický reziduální nádor, CCR-1 žádné reziduální nádorové uzliny větší než 2,5 mm, CCR-2 reziduální nádorové uzliny větší než 2,5 mm v průměru.
  • Pacienti s PCI < 20 jsou způsobilí pro tuto studii 11.

LÉČEBNÝ INTERVENCE

• CRS je definován jako makroskopické odstranění tumoru pomocí chirurgické resekce a/nebo LAT

  o Primární nádor Biliární adenokarcinom

• Intrahepatální cholangiocelulární karcinom

  • Hluboké parenchymatózní nádory jsou léčeny LAT
  • Povrchové periferní nádory se léčí resekcí nebo LAT
  • Vzdálenost mezi nádorem a hlavními žlučovými strukturami (pravý, levý, hlavní jaterní kanál) musí být > 1 cm
• Extrahepatální cholangiocelulární nádory se léčí chirurgickou resekcí a biliodigestivní rekonstrukcí
• Distální cholangiocelulární nádory s intrapankreatickou lokalizací se léčí pankreatikoduodenektomií nebo LAT při 90 °C
• Lymfatické uzliny kolem hepatoduodenálního vazu jsou odstraněny Adenokarcinom žaludku
• Částečná gastrektomie může být provedena buď proximální nebo distální gastrektomií v závislosti na umístění a velikosti nádoru
• Totální gastrektomie se provádí u pacientů s karcinomem signet-ring cell nebo linitis plastica
• Nádorové drenážní lymfatické uzliny jsou odstraněny Adenokarcinom pankreatu
• Nádory lokalizované v hlavě slinivky břišní a s radiologickou nebo makroskopickou cévní invazí, které vyžadují v době operace cévní rekonstrukci, jsou léčeny LAT při ablační teplotě 90°C.
• Nádory lokalizované v hlavě pankreatu bez radiologické nebo makroskopické vaskulární invaze se léčí pankreatoduodenektomií nebo LAT při 90 °C
• Nádory lokalizované v těle nebo ocasu pankreatu se léčí resekcí nebo LAT 90°C

• Nádorové drenážní lymfatické uzliny jsou odstraněny

  o Metastázy v játrech

• Nádory do 3 cm jsou léčeny LAT (RFA nebo MWA)
• Solitární tumor o velikosti 3 - 5 cm se léčí resekcí

• Povrchové periferní metastázy v játrech (jakýkoli průměr do 5 cm) je možné resekovat

  o Peritoneální metastázy

• Peritonektomie, elektrofulgurace povrchových metastáz (< 3 mm hloubky) a resekce orgánů jsou povoleny
• HIPC se podává bezprostředně po CRS: cisplatina v dávce 100 mg/m2 se rozpustí ve 3 litrech normálního fyziologického roztoku zahřátého na méně než 41 °C a podává se infuzí do břišní dutiny pro trvalou hypertermickou intraperitoneální chemoterapii po dobu 60 minut. Chirurgická rekonstrukce (anastomózy) se provádí po HIPC.

PŘEKLADOVÝ VÝZKUM

1. Peroperační kvantifikace peritoneálních a cirkulujících nádorových buněk

   • qRT-PCR v reálném čase založená na detekci a kvantifikaci CEA a EpCAM mRNA transkriptů
   • Cirkulující nádorové buňky ve vzorcích periferní krve budou studovány před a na konci chirurgického zákroku (CRS+HIPC)
   • Peritoneální nádorové buňky budou hodnoceny v lavážní tekutině na začátku operace (před jakoukoliv manipulací) a na konci CRS+HIPC

2. Perioperační systémové cytokinové profily a imunofenotypizace lymfocytů

   • Plazmatická koncentrace cytokinů bude stanovena pomocí BDTM Cytometric Bead Array (CBA): IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IFN-γ a VEGF
   • Relativní podíly a absolutní počty B-lymfocytů (CD19+), T-lymfocytů (CD3+), NK buněk (CD56+CD3-), efektorových T buněk (CD3+CD4+ a CD3+CD8+), HLA-DR+ T buněk (CD3+ HLA-DR+) a regulační T buňky (CD3+CD4+25+127low) budou kvantifikovány průtokovou cytometrií.
   • Časové body pro cytokinové a imunofenotypizační analýzy: před operací (d-1), na konci operace (d0), den po (d1) a 7. den po CRS+HIPC

3. Genová exprese primárního a metastatického karcinomu pankreatu

   • Aby bylo možné lépe porozumět biologii rakoviny a hledat nové diagnostické a terapeutické cíle, vzorky čerstvé tkáně z primárního nádoru az metastáz budou později uloženy v RNA pro extrakci RNA a budoucí analýzy. K tomu budou uloženy vzorky získané z tkáně rakoviny žlučových cest, žaludku a slinivky. Na základě skutečnosti, že rakovina pankreatu je spojena s nejhorší prognózou, a na základě našeho probíhajícího výzkumu tohoto onemocnění budou studie genové exprese v současném projektu zaměřeny na rakovinu pankreatu.
   • V úzké spolupráci s patologickým oddělením jsme uložili rychle zmrazené vzorky tkáně z chirurgicky resekovaného lidského karcinomu pankreatu pro budoucí výzkum. V naší databázi jsou registrována klinická, histopatologická data a data o přežití více než 200 pacientů. Vzorky tkání (primární a metastázy) ze současné studie budou analyzovány spolu s dostupnými 96 vzorky primárních nádorů, které již byly zkontrolovány, aby byly reprezentativní pro vysoce kvalitní studie RNA. Tyto vzorky jsou získávány od pacientů s časným a pokročilým lokalizovaným karcinomem pankreatu v různých stadiích nádoru. Studie genové exprese budou provedeny pomocí čipů Affymetrix HG U133 Plus 2.0 na vzorcích primární a metastatické tkáně. Tyto experimenty budou prováděny v úzké spolupráci s mikročipovým zařízením VIB na KUL.