Sildenafiilin vaikutukset CFTR-riippuvaiseen ionikuljetusaktiivisuuteen
lauantai 2. maaliskuuta 2019 päivittänyt: Jennifer Taylor-Cousar, National Jewish Health
Vaiheen II tutkimus sildenafiilin vaikutuksista CFTR-riippuvaiseen ionikuljetusaktiivisuuteen
Natriumin yliabsorptiosta ja kloridin erityksen puutteesta johtuvat kuivuneet hengitysteiden pinnat ovat kriittisiä patologialle, joka johtaa kystisen fibroosin (CF) keuhkosairauden sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.
Aiemmin julkaistu työ CF-solulinjoilla on osoittanut, että lisäämällä cGMP:tä ja palauttamalla ENaC:n esto, natriumin yliabsorptio voidaan kääntää fosfodiesteraasi-inhibiittorin (PDEi), kuten sildenafiilin, antamisen jälkeen.
Lisäksi CF-solulinjoissa ja eläinmalleissa on osoitettu, että fosfodiesteraasi-inhibiittorit/analogit voivat tehostaa kloridin eritystä ja/tai korjata ΔF508 CFTR:n pintalokalisaatiota.
Tämän projektin tavoitteena on kääntää tämän työn tulokset laboratoriosta kliiniseksi tutkimukseksi CF-potilailla käyttämällä FDA:n hyväksymää hoitoa.
Tämän projektin erityistavoitteet ovat: 1) Arvioida systeemisesti annettujen fosfodiesteraasi-inhibiittorien vaikutusta ionien kuljetukseen CF:ssä mittaamalla Na+- ja Cl-johtavuus NPD:llä sekä Na+- ja Cl-pitoisuudet hiessä pilokarpiini-iontoforeesia käyttämällä. sildenafiilin annostelu CF:ssä suorittamalla annoskorotustutkimus, jonka aikana potilaita seurataan huolellisesti sivuvaikutusten varalta, plasman sildenafiilipitoisuudet mitataan ja tulosmittauksia verrataan annetun sildenafiiliannoksen perusteella.
Tämän tutkimuksen tulokset yhdessä meneillään olevan tutkimuksen tulosten kanssa, jossa tutkitaan sildenafiilin roolia tulehduskipulääkkeenä CF:ssä, auttavat määrittämään sildenafiilin turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja vaikutusmekanismia CF-keuhkosairauden hoidossa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
19
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80206
- National Jewish Health
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vahvistettu CF-diagnoosi seuraavien kriteerien perusteella: Positiivinen hikikloridi ≥ 60 mEq/litra (pilokarpiini-iontoforeesilla) ja genotyyppi, jossa on kaksi F508del CFTR-mutaatiota ja johon liittyy yksi tai useampia CF-fenotyypin mukaisia kliinisiä piirteitä
- Mies- tai naishenkilöt ≥ 18-vuotiaat
- FEV1 ≥ 50 % ennustettu (Hankinson)
- Kliinisesti stabiili ilman merkkejä akuutista ylä- tai alahengitystieinfektiosta tai nykyisestä keuhkojen pahenemisesta 14 päivän aikana ennen seulontakäyntiä
- Kyky suorittaa toistettavasti spirometria (ATS-kriteerien mukaan)
- Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus tai suostumus ja noudattaa tutkimuksen vaatimuksia
- Haluaa ja pystyä tekemään nenän potentiaalierotestejä
- Ei muutoksia nenälääkkeiden käytössä 2 viikon sisällä seulontakäynnistä
- Jos olet käyttänyt Orkambia, on ollut vakaalla Orkambi-annoksella vähintään 4 viikon ajan ensimmäisenä päivänä.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi yliherkkyys sildenafiilille
- Tutkimusaineen käyttö 4 viikon aikana ennen käyntiä 1 (päivä 0)
- Imetys, raskaana oleva tai suullinen ilmaus haluttomuudesta käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (raittius, hormonaaliset tai estemenetelmät, kumppanin sterilointi tai kohdunsisäinen laite) tutkimukseen osallistumisen aikana
- Merkittävä maksan (SGOT tai SGPT > 3 kertaa normaalin yläraja seulonnassa, dokumentoitu sappikirroosi tai portaalihypertensio), kardiovaskulaarinen (aiemmin aorttastenoosi, sepelvaltimotauti, pulmonaalihypertensio, jossa oikean kammion systolinen paine > 55 mmHg tai hengenvaarallinen rytmihäiriö), neurologinen (aivanne aivohalvaus), hematologinen (historian verenvuotodiateesi), oftalmologinen (historian verkkokalvon vajaatoiminta tai ei-arteriittinen iskeeminen optinen neuriitti) tai munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini > 1,8 mg/dl.)
- Kyvyttömyys niellä pillereitä
- Edellinen keuhkonsiirto
- Samanaikainen nitraattien, α-salpaajan tai Ca-kanavan salpaajan käyttö
- Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini, erytromysiini, rifampiini, verapamiili)
- Sellaisen tilan tai poikkeavuuden olemassaolo, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tai tietojen laadun
- Paino alle 40 kg
- Aiemmat yskös- tai kurkun vanupuikkoviljelmät, jotka tuottavat Burkholderia cepaciaa 2 vuoden sisällä seulonnasta
- Aiempi nenäsairaus tai nenäleikkaus, joka tutkijan mielestä estäisi NPD:n tarkkoja mittauksia
- Antikoagulanttilääkkeiden käyttö (esim. hepariini, kumadiini)
- Lepohuoneen ilman happisaturaatio <93 %
- Yöhapen käyttö
15) Aiemmat migreenipäänsäryt 16) Lähtötason verenpaine < 90/50 mm Hg
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Sildenafiili
Koehenkilöt saavat kasvavia annoksia sildenafiilia
|
Tutkimuksen aikana potilaat saavat 4 viikon hoitoa: 28 päivää lumelääkettä suun kautta t.i.d. tai 28 päivän ajan sildenafiilia suun kautta t.i.d.
Sildenafiilin annosta nostetaan ensimmäisen viikon jälkeen (20 mg suun kautta t.i.d ensimmäisen viikon ajan, sitten koehenkilöt ottavat 40 mg suun kautta t.i.d. 3 viikon ajan).
Potilaat, jotka eivät siedä annoksen nostamista, lopetetaan tutkimuksesta.
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Plaseboryhmän aikana lumelääkettä saaville koehenkilöille tehdään näennäisen annosta nostaminen sokeuden ylläpitämiseksi.
|
Potilaille, jotka saavat lumelääkettä, annosta nostetaan näennäisesti sokeuden ylläpitämiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos natriumin johtavuudessa nenän potentiaalieron (NPD) mukaan
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
Nenän epiteelin läpi kuljetetun natriumin määrä
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NPD:n muutos kloridijohtamisessa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
Kloridin kuljetusmäärä nenän epiteelin läpi
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
|
Muutos hikikloridipitoisuudessa pilokarpiini-iontoforeesilla
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
Kloridin kuljetusmäärä ihon läpi
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
|
Keuhkojen toiminnan muutos spirometrialla
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
ppFEV1
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
|
Muutos seerumin sildenafiilin farmakokinetiikassa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
Sildenafiilipitoisuudet
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
|
Muutos CF Heathiin liittyvässä elämänlaatukyselyssä (CFQ-R)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
CFQ-R:n hengitystiedomeeni; Pisteiden vaihteluväli on 0-100, ja korkeammat pisteet osoittavat parempaa terveyttä.
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
|
Muutos keuhkojen puhdistumaindeksissä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 28
|
Keuhkojen puhdistumaindeksi (LCI) mittaa, kuinka kauan inertin kaasun (esim.
typpi), joka huuhtoutuu ulos keuhkoista rennon hengityksen aikana.
Korkeampi LCI-arvo viittaa pahempaan sairauteen.
LCI lasketaan funktionaalisen jäännöskapasiteetin (FRC) liikevaihdon lukumääränä, joka tarvitaan vähentämään typen loppuhengityskonsentraatio 1/40:sosaan aloituspitoisuudesta, ja se lasketaan jakamalla uloshengityshengitysten summa (kumulatiivinen uloshengitystilavuus (CEV)). ) samanaikaisesti mitatulla FRC:llä.
|
Lähtötilanne ja päivä 28
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jennifer L Taylor-Cousar, MD, National Jewish Health
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Lubamba B, Lecourt H, Lebacq J, Lebecque P, De Jonge H, Wallemacq P, Leal T. Preclinical evidence that sildenafil and vardenafil activate chloride transport in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Mar 1;177(5):506-15. doi: 10.1164/rccm.200703-344OC. Epub 2007 Nov 15.
- Taylor-Cousar JL, Wiley C, Felton LA, St Clair C, Jones M, Curran-Everett D, Poch K, Nichols DP, Solomon GM, Saavedra MT, Accurso FJ, Nick JA. Pharmacokinetics and tolerability of oral sildenafil in adults with cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros. 2015 Mar;14(2):228-36. doi: 10.1016/j.jcf.2014.10.006. Epub 2014 Nov 13.
- Robert R, Carlile GW, Pavel C, Liu N, Anjos SM, Liao J, Luo Y, Zhang D, Thomas DY, Hanrahan JW. Structural analog of sildenafil identified as a novel corrector of the F508del-CFTR trafficking defect. Mol Pharmacol. 2008 Feb;73(2):478-89. doi: 10.1124/mol.107.040725. Epub 2007 Nov 1.
- Dormer RL, Harris CM, Clark Z, Pereira MM, Doull IJ, Norez C, Becq F, McPherson MA. Sildenafil (Viagra) corrects DeltaF508-CFTR location in nasal epithelial cells from patients with cystic fibrosis. Thorax. 2005 Jan;60(1):55-9. doi: 10.1136/thx.2003.019778.
- Poschet JF, Timmins GS, Taylor-Cousar JL, Ornatowski W, Fazio J, Perkett E, Wilson KR, Yu HD, de Jonge HR, Deretic V. Pharmacological modulation of cGMP levels by phosphodiesterase 5 inhibitors as a therapeutic strategy for treatment of respiratory pathology in cystic fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Sep;293(3):L712-9. doi: 10.1152/ajplung.00314.2006. Epub 2007 Jun 22.
- Poschet JF, Fazio JA, Timmins GS, Ornatowski W, Perkett E, Delgado M, Deretic V. Endosomal hyperacidification in cystic fibrosis is due to defective nitric oxide-cylic GMP signalling cascade. EMBO Rep. 2006 May;7(5):553-9. doi: 10.1038/sj.embor.7400674. Epub 2006 Apr 13.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Torstai 1. lokakuuta 2015
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 1. toukokuuta 2017
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 1. toukokuuta 2017
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 16. huhtikuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 26. toukokuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 28. toukokuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 19. maaliskuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Lauantai 2. maaliskuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. maaliskuuta 2019
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Patologiset prosessit
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Haiman sairaudet
- Fibroosi
- Kystinen fibroosi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Urologiset aineet
- Entsyymin estäjät
- Fosfodiesteraasin estäjät
- Fosfodiesteraasi 5:n estäjät
- Sildenafiilisitraatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- Sildenafil CFTR
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .