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Auswirkungen von Sildenafil auf die CFTR-abhängige Ionentransportaktivität

2. März 2019 aktualisiert von: Jennifer Taylor-Cousar, National Jewish Health

Phase-II-Studie zu den Auswirkungen von Sildenafil auf die CFTR-abhängige Ionentransportaktivität

Dehydrierte Atemwegsoberflächen infolge einer Natriumhyperabsorption und mangelnder Chloridsekretion sind entscheidend für die Pathologie, die zur Morbidität und Mortalität der Lungenerkrankung Mukoviszidose (CF) führt. Zuvor veröffentlichte Arbeiten an CF-Zelllinien haben gezeigt, dass durch die Erhöhung von cGMP und die Wiederherstellung der ENaC-Hemmung die Natriumhyperabsorption nach Verabreichung eines Phosphodiesterase-Inhibitors (PDEi) wie Sildenafil umgekehrt werden kann. Darüber hinaus wurde in CF-Zelllinien und Tiermodellen gezeigt, dass Phosphodiesterase-Inhibitoren/Analoga die Chloridsekretion steigern und/oder die Oberflächenlokalisierung von ΔF508 CFTR korrigieren können. Das Ziel dieses Projekts besteht darin, die Ergebnisse dieser Arbeit aus dem Labor in eine klinische Studie bei Patienten mit CF unter Verwendung einer von der FDA zugelassenen Therapie zu übertragen. Die spezifischen Ziele dieses Projekts sind: 1) Bewertung der Wirkung systemisch verabreichter Phosphodiesterase-Inhibitoren auf den Ionentransport bei CF durch Messung der Na+- und Cl--Leitfähigkeit mittels NPD und der Na+- und Cl--Konzentration im Schweiß mittels Pilocarpin-Iontophorese 2) Etablierung geeigneter Dosierung von Sildenafil bei CF durch Durchführung einer Dosis-Eskalations-Studie, bei der die Patienten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht, Plasma-Sildenafil-Spiegel ermittelt und Ergebnismaße basierend auf der verabreichten Sildenafil-Dosis verglichen werden. Die Ergebnisse dieser Studie werden in Verbindung mit denen einer laufenden Studie, die die Rolle von Sildenafil als entzündungshemmendes Mittel bei CF untersucht, dazu beitragen, die Sicherheit, Pharmakokinetik und den Wirkungsmechanismus von Sildenafil bei der Behandlung von CF-Lungenerkrankungen zu ermitteln.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

19

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Vereinigte Staaten, 80206
        • National Jewish Health

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Bestätigte CF-Diagnose basierend auf den folgenden Kriterien: Positives Schweißchlorid ≥60 mEq/Liter (durch Pilocarpin-Iontophorese) und Genotyp mit zwei F508del-CFTR-Mutationen, begleitet von einem oder mehreren klinischen Merkmalen, die mit dem CF-Phänotyp übereinstimmen
  2. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre
  3. FEV1 ≥ 50 % vorhergesagt (Hankinson)
  4. Klinisch stabil ohne Anzeichen einer akuten Infektion der oberen oder unteren Atemwege oder einer aktuellen Lungenexazerbation innerhalb der 14 Tage vor dem Screening-Besuch
  5. Fähigkeit zur reproduzierbaren Durchführung einer Spirometrie (nach ATS-Kriterien)
  6. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung oder Zustimmung zu verstehen und zu unterzeichnen und die Anforderungen der Studie einzuhalten
  7. Bereit und in der Lage, nasale Potenzialdifferenztests durchzuführen
  8. Keine Veränderungen bei der Einnahme von Nasenmedikamenten innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch
  9. Wenn Sie Orkambi einnehmen, erhalten Sie am ersten Tag seit mindestens 4 Wochen eine stabile Orkambi-Dosis.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Sildenafil
  2. Einsatz eines Prüfpräparats innerhalb des 4-Wochen-Zeitraums vor Besuch 1 (Tag 0)
  3. Stillzeit, Schwangerschaft oder verbaler Ausdruck des Unwillens, während der Teilnahme an der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode (Abstinenz, Hormon- oder Barrieremethoden, Partnersterilisation oder Intrauterinpessar) anzuwenden
  4. Vorgeschichte einer signifikanten hepatischen (SGOT oder SGPT > 3-fachen Obergrenze des Normalwerts beim Screening, dokumentierter biliärer Zirrhose oder portaler Hypertonie), kardiovaskulärer (Vorgeschichte von Aortenstenose, koronarer Herzkrankheit, pulmonaler Hypertonie mit rechtsventrikulärem systolischem Druck > 55 mmHg oder lebensbedrohliche Arrhythmie), neurologische (Schlaganamnese), hämatologische (Blutungsdiathese in der Vorgeschichte), ophthalmologische (Netzhautschädigung oder nicht-arteritische ischämische Optikusneuritis in der Vorgeschichte) oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin > 1,8 mg/dl).
  5. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
  6. Vorherige Lungentransplantation
  7. Gleichzeitige Verwendung von Nitraten, α-Blockern oder Ca-Kanalblockern
  8. Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Inhibitoren sind (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Erythromycin, Rifampin, Verapamil)
  9. Vorliegen eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden oder die Qualität der Daten gefährden würde
  10. Gewicht weniger als 40 kg
  11. Vorgeschichte einer Sputum- oder Rachenabstrichkultur, die innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening Burkholderia cepacia ergab
  12. Vorgeschichte von Nasenerkrankungen oder Nasenoperationen, die nach Ansicht des Prüfers genaue Messungen der NPD behindern würden
  13. Einnahme gerinnungshemmender Medikamente (z.B. Heparin, Coumadin)
  14. Sauerstoffsättigung der Ruheraumluft <93 %
  15. Verwendung von nächtlichem Sauerstoff

15) Vorgeschichte von Migränekopfschmerzen. 16) Ausgangsblutdruck von < 90/50 mm Hg

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Sildenafil
Die Probanden erhalten steigende Dosen Sildenafil
Arzneimittel: Sildenafil
Im Verlauf der Studie erhalten die Patienten eine 4-wöchige Therapie: 28 Tage Placebo oral dreimal täglich. oder 28 Tage Sildenafil oral dreimal täglich. Die Dosierung von Sildenafil wird nach der ersten Woche erhöht (20 mg oral dreimal täglich für die erste Woche, dann nehmen die Probanden 3 Wochen lang dreimal täglich 40 mg oral ein). Patienten, die eine Dosissteigerung nicht tolerieren, werden aus der Studie ausgeschlossen.
Andere Namen:
  • Revision
Placebo-Komparator: Placebo
Während des Placebo-Arms wird bei Probanden, die Placebo erhalten, eine Scheindosiserhöhung durchgeführt, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
Arzneimittel: Placebo
Patienten, die ein Placebo erhalten, erhalten eine Scheindosiserhöhung, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Natriumleitfähigkeit durch nasale Potenzialdifferenz (NPD)
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
Menge an Natrium, die durch das Nasenepithel transportiert wird
Ausgangswert und Tag 28

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Chloridleitfähigkeit durch NPD
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
Menge des Chloridtransports durch das Nasenepithel
Ausgangswert und Tag 28
Änderung der Schweißchloridkonzentration durch Pilocarpin-Iontophorese
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
Menge des Chloridtransports durch die Haut
Ausgangswert und Tag 28
Veränderung der Lungenfunktion durch Spirometrie
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
ppFEV1
Ausgangswert und Tag 28
Veränderung der Pharmakokinetik von Sildenafil im Serum
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
Tiefststand von Sildenafil
Ausgangswert und Tag 28
Änderung des Fragebogens zur gesundheitsbezogenen CF-Lebensqualität (CFQ-R)
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
Respiratorischer Bereich des CFQ-R; Der Wertebereich liegt zwischen 0 und 100, wobei höhere Werte auf eine bessere Gesundheit hinweisen.
Ausgangswert und Tag 28
Änderung des Lungen-Clearance-Index
Zeitfenster: Ausgangswert und Tag 28
Der Lungen-Clearance-Index (LCI) misst, wie lange es dauert, bis ein Inertgas (z. B. Stickstoff), der bei entspannter Ruheatmung aus der Lunge ausgewaschen wird. Ein höherer Wert des LCI weist auf eine schlimmere Erkrankung hin. Der LCI wird als die Anzahl der Umsätze der funktionellen Residualkapazität (FRC) berechnet, die erforderlich sind, um die endexspiratorische Stickstoffkonzentration auf 1/40 der Ausgangskonzentration zu reduzieren, und wird durch Division der Summe der ausgeatmeten Atemzüge (kumulatives ausgeatmetes Volumen (CEV)) berechnet. ) durch gleichzeitig gemessene FRC.
Ausgangswert und Tag 28

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Jewish Health

Ermittler

  • Hauptermittler: Jennifer L Taylor-Cousar, MD, National Jewish Health

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. April 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Mai 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. Mai 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. März 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. März 2019

Zuletzt verifiziert

1. März 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Sildenafil CFTR

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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