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Effetti del sildenafil sull'attività di trasporto ionico dipendente da CFTR

2 marzo 2019 aggiornato da: Jennifer Taylor-Cousar, National Jewish Health

Studio di fase II sugli effetti del sildenafil sull'attività di trasporto ionico dipendente da CFTR

Le superfici delle vie aeree disidratate derivanti dall'iperassorbimento di sodio e dalla mancanza di secrezione di cloruro sono fondamentali per la patologia che porta alla morbilità e alla mortalità della malattia polmonare da fibrosi cistica (CF). Il lavoro precedentemente pubblicato sulle linee cellulari CF ha dimostrato che aumentando il cGMP e ripristinando l'inibizione di ENaC, l'iperassorbimento di sodio può essere invertito dopo la somministrazione di un inibitore della fosfodiesterasi (PDEi) come il sildenafil. Inoltre è stato dimostrato in linee cellulari CF e modelli animali che gli inibitori/analoghi della fosfodiesterasi possono aumentare la secrezione di cloruro e/o correggere la localizzazione superficiale di ΔF508 CFTR. L'obiettivo di questo progetto è quello di tradurre i risultati di questo lavoro dal laboratorio in una sperimentazione clinica in pazienti con FC utilizzando una terapia approvata dalla FDA. Gli obiettivi specifici di questo progetto sono: 1) Valutare l'effetto degli inibitori della fosfodiesterasi somministrati per via sistemica sul trasporto ionico nella FC mediante la misurazione della conduttanza di Na+ e Cl- mediante NPD e la concentrazione di Na+ e Cl- nel sudore utilizzando la iontoforesi della pilocarpina 2) Stabilire un'adeguata dosaggio del sildenafil nella FC eseguendo uno studio di aumento della dose durante il quale i pazienti vengono attentamente monitorati per gli effetti collaterali, vengono ottenuti i livelli plasmatici di sildenafil e le misure di esito vengono confrontate in base alla dose di sildenafil somministrata. I risultati di questo studio, insieme a quelli di uno studio in corso che esamina il ruolo del sildenafil come antinfiammatorio nella FC, aiuteranno a stabilire la sicurezza, la farmacocinetica e il meccanismo d'azione del sildenafil nel trattamento della malattia polmonare della FC.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

19

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Stati Uniti, 80206
        • National Jewish Health

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Diagnosi confermata di FC basata sui seguenti criteri: cloruro nel sudore positivo ≥60 mEq/litro (mediante ionoforesi pilocarpina) e genotipo con due mutazioni F508del CFTR, e accompagnato da una o più caratteristiche cliniche coerenti con il fenotipo CF
  2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
  3. FEV1 ≥ 50% del predetto (Hankinson)
  4. Clinicamente stabile senza evidenza di infezione acuta del tratto respiratorio superiore o inferiore o esacerbazione polmonare in atto nei 14 giorni precedenti la visita di screening
  5. Capacità di eseguire in modo riproducibile la spirometria (secondo i criteri ATS)
  6. Capacità di comprendere e firmare un consenso informato scritto o assenso e rispettare i requisiti dello studio
  7. Disponibile e in grado di eseguire test di differenza di potenziale nasale
  8. Nessun cambiamento nell'uso di farmaci nasali entro 2 settimane dalla visita di screening
  9. Se assume Orkambi, ha assunto una dose stabile di Orkambi per almeno 4 settimane al giorno 1.

Criteri di esclusione:

  1. Storia di ipersensibilità al sildenafil
  2. Uso di un agente sperimentale entro il periodo di 4 settimane prima della Visita 1 (Giorno 0)
  3. Allattamento al seno, gravidanza o espressione verbale di riluttanza a praticare un metodo di controllo delle nascite accettabile (astinenza, metodi ormonali o di barriera, sterilizzazione del partner o dispositivo intrauterino) durante la partecipazione allo studio
  4. Storia di significativa epatica (SGOT o SGPT > 3 volte il limite superiore del normale allo screening, cirrosi biliare documentata o ipertensione portale), cardiovascolare (storia di stenosi aortica, malattia coronarica, ipertensione polmonare con pressione sistolica del ventricolo destro >55 mmHg o aritmia potenzialmente letale), neurologica (storia di ictus), ematologica (storia di diatesi emorragica), oftalmologica (storia di insufficienza retinica o neurite ottica ischemica non arteritica) o insufficienza renale (creatinina > 1,8 mg/dL).
  5. Incapacità di deglutire le pillole
  6. Pregresso trapianto polmonare
  7. Uso concomitante di nitrati, α-bloccanti o Ca-antagonisti
  8. Uso concomitante di farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina, eritromicina, rifampicina, verapamil)
  9. Presenza di una condizione o anomalia che a giudizio dello sperimentatore comprometterebbe la sicurezza del soggetto o la qualità dei dati
  10. Peso inferiore a 40 kg
  11. Storia di espettorato o coltura di tampone faringeo che ha prodotto Burkholderia cepacia entro 2 anni dallo screening
  12. Storia di malattia nasale o chirurgia nasale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe misurazioni accurate di NPD
  13. Uso di farmaci anticoagulanti (ad es. eparina, cumadina)
  14. Saturazione di ossigeno nell'aria della stanza di riposo <93%
  15. Uso di ossigeno notturno

15) Storia di emicrania 16) PA al basale < 90/50 mm Hg

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Sildenafil
I soggetti riceveranno dosi crescenti di sildenafil
Droga: Sildenafil
Durante il corso dello studio, i pazienti riceveranno 4 settimane di terapia: 28 giorni di placebo per via orale t.i.d. o 28 giorni di giorni di sildenafil per via orale t.i.d. Il dosaggio di sildenafil verrà aumentato dopo la prima settimana (20 mg per via orale tre volte al giorno per la prima settimana, quindi i soggetti assumeranno 40 mg per via orale tre volte al giorno per 3 settimane). I pazienti che non tollerano l'aumento della dose verranno interrotti dallo studio.
Altri nomi:
  • Revatio
Comparatore placebo: Placebo
Durante il braccio del placebo, i soggetti che ricevono il placebo avranno un'escalation fittizia della dose per mantenere l'accecamento.
Droga: Placebo
I pazienti che ricevono il placebo avranno un'escalation fittizia della dose per mantenere l'accecamento.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione della conduttanza del sodio per differenza di potenziale nasale (NPD)
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
Quantità di sodio trasportata attraverso l'epitelio nasale
Basale e giorno 28

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione della conduttanza del cloruro mediante NPD
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
Quantità di trasporto di cloruro attraverso l'epitelio nasale
Basale e giorno 28
Variazione della concentrazione di cloruro nel sudore mediante ionoforesi della pilocarpina
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
Quantità di trasporto di cloruro attraverso la pelle
Basale e giorno 28
Modifica della funzione polmonare mediante spirometria
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
ppFEV1
Basale e giorno 28
Modifica della farmacocinetica del sildenafil sierico
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
Livelli minimi di sildenafil
Basale e giorno 28
Modifica del questionario sulla qualità della vita correlata alla salute della FC (CFQ-R)
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
Dominio respiratorio del CFQ-R; L'intervallo dei punteggi va da 0 a 100, con punteggi più alti che indicano una salute migliore.
Basale e giorno 28
Variazione dell'indice di clearance polmonare
Lasso di tempo: Basale e giorno 28
L'indice di clearance polmonare (LCI) misura quanto tempo impiega un gas inerte (ad es. azoto) da eliminare dai polmoni durante la respirazione di marea rilassata. Un valore più alto dell'LCI indica una malattia peggiore. LCI è calcolato come il numero di turnover della capacità funzionale residua (FRC) necessari per ridurre la concentrazione di azoto di fine espirazione a 1/40 della concentrazione iniziale ed è calcolato dividendo la somma dei respiri correnti espirati (volume espirato cumulativo (CEV) ) mediante FRC misurato simultaneamente.
Basale e giorno 28

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Jewish Health

Investigatori

  • Investigatore principale: Jennifer L Taylor-Cousar, MD, National Jewish Health

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 ottobre 2015

Completamento primario (Effettivo)

1 maggio 2017

Completamento dello studio (Effettivo)

1 maggio 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

16 aprile 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

26 maggio 2010

Primo Inserito (Stima)

28 maggio 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 marzo 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 marzo 2019

Ultimo verificato

1 marzo 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Sildenafil CFTR

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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