Efeitos do Sildenafil na atividade de transporte de íons dependente de CFTR
2 de março de 2019 atualizado por: Jennifer Taylor-Cousar, National Jewish Health
Estudo de Fase II dos Efeitos do Sildenafil na Atividade de Transporte de Íons dependente de CFTR
Superfícies das vias aéreas desidratadas resultantes da hiperabsorção de sódio e falta de secreção de cloreto são críticas para a patologia que leva à morbidade e mortalidade da doença pulmonar da Fibrose Cística (FC).
Trabalhos publicados anteriormente em linhagens de células com FC demonstraram que, aumentando o cGMP e restaurando a inibição de ENaC, a hiperabsorção de sódio pode ser revertida após a administração de um inibidor da fosfodiesterase (PDEi), como o sildenafil.
Além disso, foi demonstrado em linhagens de células CF e modelos animais que os inibidores/análogos da fosfodiesterase podem aumentar a secreção de cloreto e/ou corrigir a localização da superfície de ΔF508 CFTR.
O objetivo deste projeto é traduzir os resultados deste trabalho de laboratório em um ensaio clínico em pacientes com FC usando uma terapia aprovada pela FDA.
Os Objetivos Específicos deste projeto são: 1) Avaliar o efeito de inibidores de fosfodiesterase administrados sistemicamente no transporte de íons na FC por medição da condutância de Na+ e Cl- por NPD e concentração de Na+ e Cl- no suor utilizando iontoforese de pilocarpina 2) Estabelecer dosagem de sildenafil na FC realizando um estudo de escalonamento de dose durante o qual os pacientes são cuidadosamente monitorados quanto a efeitos colaterais, os níveis plasmáticos de sildenafil são obtidos e as medidas de resultado são comparadas com base na dose de sildenafil administrada.
Os resultados deste estudo em conjunto com os de um estudo em andamento que examina o papel do sildenafil como anti-inflamatório na FC ajudará a estabelecer a segurança, a farmacocinética e o mecanismo de ação do sildenafil no tratamento da doença pulmonar da FC.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
19
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80206
- National Jewish Health
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico confirmado de FC com base nos seguintes critérios: cloreto de suor positivo ≥60mEq/litro (por iontoforese de pilocarpina) e genótipo com duas mutações F508del CFTR e acompanhado por uma ou mais características clínicas consistentes com o fenótipo de FC
- Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade
- VEF1 ≥ 50% previsto (Hankinson)
- Clinicamente estável sem evidência de infecção aguda do trato respiratório superior ou inferior ou exacerbação pulmonar atual nos 14 dias anteriores à consulta de triagem
- Capacidade de realizar espirometria de forma reprodutível (de acordo com os critérios da ATS)
- Capacidade de entender e assinar um consentimento informado por escrito ou consentimento e cumprir os requisitos do estudo
- Disposto e capaz de realizar testes de diferença de potencial nasal
- Nenhuma mudança no uso de medicamentos nasais dentro de 2 semanas da visita de triagem
- Se estiver tomando Orkambi, está em dose estável de Orkambi por pelo menos 4 semanas no dia 1.
Critério de exclusão:
- História de hipersensibilidade ao sildenafil
- Uso de um agente experimental no período de 4 semanas antes da Visita 1 (Dia 0)
- Amamentação, gravidez ou expressão verbal de falta de vontade de praticar um método anticoncepcional aceitável (abstinência, métodos hormonais ou de barreira, esterilização do parceiro ou dispositivo intrauterino) durante a participação no estudo
- História de doença hepática significativa (SGOT ou SGPT > 3 vezes o limite superior do normal na triagem, cirrose biliar documentada ou hipertensão portal), cardiovascular (história de estenose aórtica, doença arterial coronariana, hipertensão pulmonar com pressão sistólica ventricular direita > 55 mmHg ou arritmia com risco de vida), neurológica (história de acidente vascular cerebral), hematológica (história de diátese hemorrágica), oftalmológica (história de comprometimento da retina ou neurite óptica isquêmica não arterítica) ou insuficiência renal (creatinina >1,8 mg/dL.)
- Incapacidade de engolir comprimidos
- Transplante de pulmão anterior
- Uso concomitante de nitratos, α-bloqueador ou bloqueador de canal de Ca
- Uso concomitante de medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4 (p. cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina, rifampicina, verapamil)
- Presença de uma condição ou anormalidade que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do sujeito ou a qualidade dos dados
- Peso inferior a 40 kg
- Histórico de cultura de escarro ou swab da garganta produzindo Burkholderia cepacia dentro de 2 anos após a triagem
- História de doença nasal ou cirurgia nasal que, na opinião do investigador, impediria medições precisas de NPD
- Uso de medicamentos anticoagulantes (ex. heparina, coumadina)
- Saturação de oxigênio no ar da sala de repouso <93%
- Uso de oxigênio noturno
15) História de enxaqueca 16) PA basal < 90/50 mm Hg
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Sildenafil
Os indivíduos receberão doses crescentes de sildenafil
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Durante o estudo, os pacientes receberão 4 semanas de terapia: 28 dias de placebo por via oral t.i.d. ou 28 dias de dias de sildenafil por via oral t.i.d.
A dosagem de sildenafil será aumentada após a primeira semana (20 mg por via oral três vezes por dia durante a primeira semana, depois os indivíduos tomarão 40 mg por via oral três vezes por dia durante 3 semanas).
Os pacientes que não tolerarem o escalonamento de dose serão descontinuados do estudo.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Durante o braço do placebo, os indivíduos que receberam placebo terão escalonamento de dose simulada para manter a cegueira.
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Os pacientes que recebem placebo terão escalonamento de dose simulada para manter o cegamento.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na Condutância do Sódio por Diferença de Potencial Nasal (NPD)
Prazo: Linha de base e dia 28
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Quantidade de sódio transportada através do epitélio nasal
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Linha de base e dia 28
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança na condutância de cloreto por NPD
Prazo: Linha de base e dia 28
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Quantidade de transporte de cloreto através do epitélio nasal
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Linha de base e dia 28
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Alteração na concentração de cloreto no suor por iontoforese de pilocarpina
Prazo: Linha de base e dia 28
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Quantidade de transporte de cloreto através da pele
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Linha de base e dia 28
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Alteração na Função Pulmonar por Espirometria
Prazo: Linha de base e dia 28
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ppVEF1
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Linha de base e dia 28
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Alteração na Farmacocinética do Sildenafil Sérico
Prazo: Linha de base e dia 28
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Níveis mínimos de sildenafil
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Linha de base e dia 28
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Mudança no Questionário de Qualidade de Vida Relacionado à Saúde da FC (CFQ-R)
Prazo: Linha de base e dia 28
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Domínio respiratório do CFQ-R; O intervalo de pontuações é de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando melhor saúde.
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Linha de base e dia 28
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Alteração no índice de depuração pulmonar
Prazo: Linha de base e dia 28
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O índice de depuração pulmonar (LCI) mede quanto tempo leva para um gás inerte (por exemplo,
nitrogênio) para ser eliminado dos pulmões durante a respiração corrente relaxada.
Um valor mais alto do LCI indica pior doença.
O LCI é calculado como o número de rotações da capacidade residual funcional (FRC) necessárias para reduzir a concentração expirada final de nitrogênio para 1/40 da concentração inicial e é calculada dividindo a soma das respirações correntes expiradas (volume expirado cumulativo (CEV) ) por FRC medido simultaneamente.
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Linha de base e dia 28
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jennifer L Taylor-Cousar, MD, National Jewish Health
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Lubamba B, Lecourt H, Lebacq J, Lebecque P, De Jonge H, Wallemacq P, Leal T. Preclinical evidence that sildenafil and vardenafil activate chloride transport in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Mar 1;177(5):506-15. doi: 10.1164/rccm.200703-344OC. Epub 2007 Nov 15.
- Taylor-Cousar JL, Wiley C, Felton LA, St Clair C, Jones M, Curran-Everett D, Poch K, Nichols DP, Solomon GM, Saavedra MT, Accurso FJ, Nick JA. Pharmacokinetics and tolerability of oral sildenafil in adults with cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros. 2015 Mar;14(2):228-36. doi: 10.1016/j.jcf.2014.10.006. Epub 2014 Nov 13.
- Robert R, Carlile GW, Pavel C, Liu N, Anjos SM, Liao J, Luo Y, Zhang D, Thomas DY, Hanrahan JW. Structural analog of sildenafil identified as a novel corrector of the F508del-CFTR trafficking defect. Mol Pharmacol. 2008 Feb;73(2):478-89. doi: 10.1124/mol.107.040725. Epub 2007 Nov 1.
- Dormer RL, Harris CM, Clark Z, Pereira MM, Doull IJ, Norez C, Becq F, McPherson MA. Sildenafil (Viagra) corrects DeltaF508-CFTR location in nasal epithelial cells from patients with cystic fibrosis. Thorax. 2005 Jan;60(1):55-9. doi: 10.1136/thx.2003.019778.
- Poschet JF, Timmins GS, Taylor-Cousar JL, Ornatowski W, Fazio J, Perkett E, Wilson KR, Yu HD, de Jonge HR, Deretic V. Pharmacological modulation of cGMP levels by phosphodiesterase 5 inhibitors as a therapeutic strategy for treatment of respiratory pathology in cystic fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Sep;293(3):L712-9. doi: 10.1152/ajplung.00314.2006. Epub 2007 Jun 22.
- Poschet JF, Fazio JA, Timmins GS, Ornatowski W, Perkett E, Delgado M, Deretic V. Endosomal hyperacidification in cystic fibrosis is due to defective nitric oxide-cylic GMP signalling cascade. EMBO Rep. 2006 May;7(5):553-9. doi: 10.1038/sj.embor.7400674. Epub 2006 Apr 13.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de outubro de 2015
Conclusão Primária (Real)
1 de maio de 2017
Conclusão do estudo (Real)
1 de maio de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
16 de abril de 2010
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
26 de maio de 2010
Primeira postagem (Estimativa)
28 de maio de 2010
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
19 de março de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
2 de março de 2019
Última verificação
1 de março de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Processos Patológicos
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças pancreáticas
- Fibrose
- Fibrose cística
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Agentes Urológicos
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da fosfodiesterase
- Inibidores da Fosfodiesterase 5
- Citrato de sildenafil
Outros números de identificação do estudo
- Sildenafil CFTR
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