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Effets du sildénafil sur l'activité de transport d'ions dépendante du CFTR

2 mars 2019 mis à jour par: Jennifer Taylor-Cousar, National Jewish Health

Étude de phase II des effets du sildénafil sur l'activité de transport d'ions dépendante du CFTR

Les surfaces des voies respiratoires déshydratées résultant de l'hyperabsorption de sodium et du manque de sécrétion de chlorure sont essentielles à la pathologie qui conduit à la morbidité et à la mortalité de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique (FK). Des travaux publiés précédemment sur des lignées cellulaires CF ont démontré qu'en augmentant le GMPc et en rétablissant l'inhibition de l'ENaC, l'hyperabsorption de sodium peut être inversée après l'administration d'un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDEi) tel que le sildénafil. De plus, il a été démontré dans des lignées cellulaires CF et des modèles animaux que les inhibiteurs/analogues de la phosphodiestérase peuvent améliorer la sécrétion de chlorure et/ou corriger la localisation en surface de ΔF508 CFTR. L'objectif de ce projet est de traduire les résultats de ces travaux de laboratoire en un essai clinique chez des patients atteints de mucoviscidose utilisant une thérapie approuvée par la FDA. Les objectifs spécifiques de ce projet sont les suivants : 1) Évaluer l'effet des inhibiteurs de la phosphodiestérase administrés par voie systémique sur le transport des ions dans la mucoviscidose en mesurant la conductance de Na+ et Cl- par NPD et la concentration de Na+ et Cl- dans la sueur en utilisant l'iontophorèse à la pilocarpine 2) Établir des dosage du sildénafil dans la mucoviscidose en réalisant une étude d'escalade de dose au cours de laquelle les patients sont étroitement surveillés pour détecter les effets secondaires, les taux plasmatiques de sildénafil sont obtenus et les mesures des résultats sont comparées en fonction de la dose de sildénafil administrée. Les résultats de cette étude, associés à ceux d'une étude en cours examinant le rôle du sildénafil en tant qu'anti-inflammatoire dans la FK, aideront à établir l'innocuité, la pharmacocinétique et le mécanisme d'action du sildénafil dans le traitement de la maladie pulmonaire FK.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

19

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Colorado
      • Denver, Colorado, États-Unis, 80206
        • National Jewish Health

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic confirmé de mucoviscidose sur la base des critères suivants : Chlorure de sueur positif ≥ 60 mEq/litre (par ionophorèse à la pilocarpine) et génotype avec deux mutations F508del CFTR, et accompagné d'une ou plusieurs caractéristiques cliniques compatibles avec le phénotype de mucoviscidose
  2. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans
  3. VEMS ≥ 50 % prévu (Hankinson)
  4. Cliniquement stable sans preuve d'infection aiguë des voies respiratoires supérieures ou inférieures ou d'exacerbation pulmonaire actuelle dans les 14 jours précédant la visite de dépistage
  5. Capacité à effectuer une spirométrie de manière reproductible (selon les critères ATS)
  6. Capacité à comprendre et à signer un consentement éclairé écrit ou un consentement et à se conformer aux exigences de l'étude
  7. Volonté et capable d'effectuer des tests de différence de potentiel nasal
  8. Aucun changement dans l'utilisation des médicaments nasaux dans les 2 semaines suivant la visite de dépistage
  9. Si sous Orkambi, a reçu une dose stable d'Orkambi pendant au moins 4 semaines au jour 1.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents d'hypersensibilité au sildénafil
  2. Utilisation d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la visite 1 (jour 0)
  3. Allaitement, grossesse ou expression verbale de refus de pratiquer une méthode de contraception acceptable (abstinence, méthodes hormonales ou barrières, stérilisation du partenaire ou dispositif intra-utérin) pendant la participation à l'étude
  4. Antécédents hépatiques importants (SGOT ou SGPT> 3 fois la limite supérieure de la normale au dépistage, cirrhose biliaire documentée ou hypertension portale), cardiovasculaires (antécédents de sténose aortique, maladie coronarienne, hypertension pulmonaire avec pression systolique ventriculaire droite> 55 mmHg ou arythmie menaçant le pronostic vital), neurologique (antécédent d'accident vasculaire cérébral), hématologique (antécédent de diathèse hémorragique), ophtalmologique (antécédent d'atteinte rétinienne ou de névrite optique ischémique non artéritique) ou rénale (créatinine > 1,8 mg/dL.)
  5. Incapacité à avaler des pilules
  6. Transplantation pulmonaire antérieure
  7. Utilisation concomitante de nitrates, d'un α-bloquant ou d'un inhibiteur du canal Ca
  8. Utilisation concomitante de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine, érythromycine, rifampicine, vérapamil)
  9. Présence d'une condition ou d'une anomalie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du sujet ou la qualité des données
  10. Poids inférieur à 40 kg
  11. Antécédents de culture d'expectorations ou d'écouvillons de gorge révélant Burkholderia cepacia dans les 2 ans suivant le dépistage
  12. Antécédents de maladie nasale ou de chirurgie nasale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait des mesures précises du NPD
  13. Utilisation de médicaments anticoagulants (par ex. héparine, coumadine)
  14. Saturation en oxygène de l'air de la salle de repos <93 %
  15. Utilisation d'oxygène nocturne

15) Antécédents de migraines 16) TA de base < 90/50 mm Hg

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Sildénafil
Les sujets recevront des doses croissantes de sildénafil
Médicament: Sildénafil
Au cours de l'étude, les patients recevront 4 semaines de traitement : 28 jours de placebo par voie orale t.i.d. ou 28 jours de jours de sildénafil par voie orale t.i.d. La posologie du sildénafil sera augmentée après la première semaine (20 mg par voie orale t.i.d. pendant la première semaine, puis les sujets prendront 40 mg par voie orale t.i.d. pendant 3 semaines). Les patients ne tolérant pas l'augmentation de la dose seront exclus de l'étude.
Autres noms:
  • Revatio
Comparateur placebo: Placebo
Pendant le bras placebo, les sujets recevant le placebo auront une escalade de dose fictive pour maintenir l'insu.
Médicament: Placebo
Les patients recevant un placebo auront une escalade de dose fictive pour maintenir l'insu.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la conductance du sodium par différence de potentiel nasal (NPD)
Délai: Ligne de base et jour 28
Quantité de sodium transportée à travers l'épithélium nasal
Ligne de base et jour 28

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la conductance du chlorure par le NPD
Délai: Ligne de base et jour 28
Quantité de transport de chlorure à travers l'épithélium nasal
Ligne de base et jour 28
Modification de la concentration de chlorure dans la sueur par iontophorèse à la pilocarpine
Délai: Ligne de base et jour 28
Quantité de transport de chlorure à travers la peau
Ligne de base et jour 28
Modification de la fonction pulmonaire par spirométrie
Délai: Ligne de base et jour 28
ppFEV1
Ligne de base et jour 28
Modification de la pharmacocinétique sérique du sildénafil
Délai: Ligne de base et jour 28
Niveaux creux de sildénafil
Ligne de base et jour 28
Modification du questionnaire sur la qualité de vie liée à la santé des FC (CFQ-R)
Délai: Ligne de base et jour 28
Domaine respiratoire du CFQ-R ; La fourchette des scores va de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant une meilleure santé.
Ligne de base et jour 28
Modification de l'indice de clairance pulmonaire
Délai: Ligne de base et jour 28
L'indice de clairance pulmonaire (ICL) mesure le temps qu'il faut pour un gaz inerte (par ex. azote) à éliminer des poumons lors d'une respiration courante détendue. Une valeur plus élevée du LCI indique une aggravation de la maladie. LCI est calculé comme le nombre de rotations de la capacité résiduelle fonctionnelle (FRC) nécessaires pour réduire la concentration d'azote en fin d'expiration à 1/40e de la concentration de départ et est calculé en divisant la somme des respirations exhalées (volume expiré cumulé (CEV) ) par CRF mesurée simultanément.
Ligne de base et jour 28

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Jewish Health

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jennifer L Taylor-Cousar, MD, National Jewish Health

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 octobre 2015

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mai 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 avril 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 mai 2010

Première publication (Estimation)

28 mai 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 mars 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 mars 2019

Dernière vérification

1 mars 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Sildenafil CFTR

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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