Everolimuusi lapsille, joilla on NF1-kemoterapia-refraktorinen radiografinen progressiivinen matala-asteinen glioomi (NFC-RAD001)

Sisällyttämiskriteerit:

• Diagnoosi: Kaikilla potilailla on oltava radiografisesti etenevä matala-asteinen gliooma ja vähintään kaksi seuraavista diagnostisista kriteereistä NF1:lle ja/tai patogeeninen NF1-geenimutaatio, joka on osoitettu perifeerisestä verestä peräisin olevassa DNA:ssa:
• Kuusi tai useampi café-au-lait -kohtaa (suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 cm prepubertaalisilla henkilöillä tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm postpubertaalisilla koehenkilöillä)
• Pisamia kainalossa ja/tai nivusalueella
• Pleksimuotoinen neurofibrooma
• Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
• Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1
• Optisen reitin gliooma
• Sairauden tila: Kaikilla potilailla on oltava radiografisesti etenevä matala-asteinen gliooma (mukaan lukien NF1:een liittyvät näköreitin glioomat) sen jälkeen, kun karboplatiinia sisältävä hoito on epäonnistunut. Potilaat, joilla on uusiutuva/progressiivinen sairaus, eivät tarvitse biopsiaa diagnoosin vahvistamiseksi.
• Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus: Potilailla on oltava vähintään yksi arvioitava tai mitattavissa oleva sairauskohta kohdassa 9 kuvattujen kriteerien mukaisesti. Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkivaurioon (leesioihin), etenemisestä säteilyn jälkeen on oltava näyttöä.
• Ikä: Potilaiden tulee olla yli 1-vuotiaita ja alle 21-vuotiaita tutkimukseen saapuessaan.
• Suorituskykytaso: Karnofsky 50 % yli 10-vuotiaille potilaille ja Lansky 50 % 10-vuotiaille potilaille (Liite I). Huomautus: Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
• Aikaisempi terapia
• Potilaiden on täytynyt epäonnistua tai he eivät voi sietää karboplatiinipohjaista hoitoa.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Ei saa olla saanut 4 viikon kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta (6 viikkoa, jos aikaisempi nitrosourea).
• Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 7 päivää kasvutekijähoidon päättymisestä.
• Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 14 päivää biologisen aineen hoidon päättymisestä. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 14 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Näistä potilaista on keskusteltava tutkimusjohtajan kanssa tapauskohtaisesti.
• Tutkimuslääkkeet: Potilaat eivät saa olla saaneet tutkimuslääkettä 14 päivän kuluessa.
• Steroidit: Potilaat, joilla on hormonaalisia puutteita, voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja.
• Sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjät: Potilaat eivät ehkä saa tällä hetkellä vahvoja CYP3A4:n estäjiä eivätkä ehkä ole saaneet näitä lääkkeitä viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista. Nämä sisältävät:
• Antibiootit: klaritromysiini, erytromysiini, troleandomysiini HIV-lääkkeet: delavirdiini, nelfinaviiri, amprenaviiri, ritonaviiri, indinaviiri, sakinaviiri, lopinaviiri
• Sienilääkkeet: itrakonatsoli, ketokonatsoli, flukonatsoli (annokset yli 200 mg/vrk), vorikonatsoli
• Masennuslääkkeet: nefatsodoni, fluvoksamiini Kalsiumkanavasalpaajat: verapamiili, diltiatseemi
• Muut: amiodaroni,
• Lisäksi greippimehua tulee välttää, koska se estää CYP3A4:ää.
• CYP3A4:n indusoijat: Potilaiden tulee myös välttää mäkikuismaa, CYP3A4:n indusoijaa
• Entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet: Potilaat eivät ehkä käytä entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä, eivätkä he ehkä ole saaneet näitä lääkkeitä 1 viikon kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista, koska näillä potilailla saattaa olla erilainen lääkkeiden jakautuminen. Näitä lääkkeitä ovat:
• Karbamatsepiini (Tegretol)
• Felbamate (Felbatol)
• Fenobarbitoli
• Fenytoiini (Dilantin)
• Primidoni (Mysoline)
• Okskarbatsepiini (Trileptal)
• Sädehoito (XRT):
• 6 kuukautta on oltava kulunut, jos potilas on saanut kenttäröntgenkuvauksen tai gammaveitsen, joka sisältää kaikki kohdeleesiot (eli ei ole rajoitusta, jos uusi leesio syntyy säteilykentän ulkopuolella tai säteilyttämätön leesio etenee);
• 6 kuukauden on oltava kulunut, jos potilas on saanut kraniospinaalista röntgenkuvausta.
• 6 viikon on oltava kulunut, jos potilas on saanut säteilyä optisen gliooman ulkopuolisille alueille.
• Leikkaus: Suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 2 viikkoa.
• Elintoimintojen vaatimukset:

• Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) __1000/__L
  • Verihiutaleiden määrä __ 100 000/__ L (transfuusiosta riippumaton)
  • Hemoglobiini __ 9,0 gm/dl (voi saada punasolujen (RBC) siirtoja)

• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

  - Seerumin kreatiniiniarvo iän perusteella seuraavasti: Ikä (vuosia) Seerumin kreatiniinin enimmäismäärä (mg/dl)

  __5 / 5 alle ikää __ 10 / 10 alle ikää __ 15/ yli 15 0,8 1,0 1,2 1,5 TAI kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi glomerulussuodatusnopeus (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

  • Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) __ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan ja
  • Seerumin glutamic pyruvic transaminaasi (SGPT) (alaniinitransaminaasi (ALT)) __ 5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan ja
  • Seerumin albumiini __ 2 g/dl
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) alle 1,3 (tai alle 3 antikoagulanteissa)
  • Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN

• Paaston matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL) Kolesteroli:

  • Potilaiden paasto-LDL-kolesterolin on oltava laitoksen ohjeiden mukaisella normaalialueella
  • Kolesterolia alentavia aineita käyttävien potilaiden tulee käyttää yhtä lääkettä ja vakaa annos vähintään 4 viikon ajan

• Seerumin paastokolesteroli:

  - pienempi tai yhtä suuri kuin 300 mg/dl TAI pienempi tai yhtä suuri kuin 7,75 mmol/L JA paastotriglyseridit enintään 2,5 x ULN. HUOMAA: Jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta, kun sopiva lipidejä alentava lääkitys on aloitettu.

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus/suostumus

Poissulkemiskriteerit:

• Krooninen hoito systeemisillä steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Potilaat, joilla on hormonaalisia puutteita, voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja.
• Todisteet aktiivisesta vauriosta, mukaan lukien: pleksimuotoinen neurofibrooma, pahanlaatuinen ääreishermon tuppikasvain tai muu syöpä, joka vaatii samanaikaista hoitoa kemoterapian tai sädehoidon kanssa. Potilaat, jotka eivät tarvitse hoitoa näiden leesioiden vuoksi, ovat oikeutettuja tähän protokollaan.

• Potilaat, jotka:

  • sinulla on ollut suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta;
  • eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesiaa vaativiksi, mutta jotka eivät sisällä keskuslaskimon sisäänvientiä), tai
  • saattaa vaatia suuren leikkauksen tutkimuksen aikana.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.
• Hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin.
• Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi tai jotka saavat suun kautta otettavaa anti-K-vitamiinilääkitystä (paitsi pieniannoksinen kumariini).

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

  • New Yorkin sydänliiton luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
  • epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus.
  • vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta.
  • hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosin ollessa yli 1,5 x ULN.
  • aktiiviset (akuutit tai krooniset) tai hallitsemattomat vakavat infektiot.
  • maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti.
• Muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa osallistumisen tutkimukseen (eli hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti, vakava infektio, vakava aliravitsemus, krooninen maksa- tai munuaissairaus, aktiivinen ylemmän maha-suolikanavan (GI) haavauma).
• Tunnettu HIV-seropositiivisuus tai tunnettu immuunipuutos.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa RAD001:n imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Nenämahaletku (NG-letku) on sallittu.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuslääkkeen saamisen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään raskaustesti 7 päivän sisällä ennen RAD001:n antamista, ja heillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa rapamysiinin (mTOR) inhibiittorilla.
• Hammastuki tai proteesi, joka häiritsee kasvaimen kuvantamista.
• Lääketieteellisten ohjeiden noudattamatta jättäminen historiassa.
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimussuunnitelmaa tai jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.