Everolimus pro děti s NF1 chemoterapeuticky refrakterními radiografickými progresivními gliomy nízkého stupně (NFC-RAD001)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza: Všichni pacienti musí mít rentgenologicky progresivní gliom nízkého stupně a alespoň dvě z následujících diagnostických kritérií pro NF1 a/nebo patogenní mutaci genu NF1 prokázanou v DNA derivované z periferní krve:
• Šest nebo více café-au-lait spotů (větší nebo rovné 0,5 cm u prepubertálních subjektů nebo větší nebo rovné 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
• Pihovatost v axile a/nebo inguinální oblasti
• Plexiformní neurofibrom
• Dva nebo více Lischových uzlů
• Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
• Příbuzný prvního stupně s NF1
• Gliom optické dráhy
• Stav onemocnění: Všichni pacienti musí mít radiograficky progresivní gliom nízkého stupně (včetně gliomů zrakové dráhy související s NF1) po selhání režimu obsahujícího karboplatinu. Pacienti s recidivujícím/progresivním onemocněním nepotřebují k potvrzení diagnózy biopsii.
• Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění: Pacienti musí mít alespoň jedno vyhodnotitelné nebo měřitelné místo onemocnění podle kritérií popsaných v části 9. Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
• Věk: Pacienti musí být v době vstupu do studie starší než 1 rok a mladší nebo rovnající se 21 letům.
• Úroveň výkonnosti: Karnofsky 50 % pro pacienty starší 10 let a Lansky 50 % pro pacienty ve věku 10 let (příloha I). Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Předchozí terapie
• Pacienti museli selhat nebo nebyli schopni tolerovat režim na bázi karboplatiny.
• Pacienti se před vstupem do této studie museli plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie nebo radioterapie.
• Myelosupresivní chemoterapie: Nesmí být podána do 4 týdnů od vstupu do této studie (6 týdnů v případě předchozí nitrosomočoviny).
• Hematopoetické růstové faktory: Minimálně 7 dní od ukončení terapie růstovým faktorem.
• Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 14 dní od ukončení léčby biologickým přípravkem. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 14 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Tito pacienti musí být projednáni s vedoucím studie případ od případu.
• Zkoušené léky: Pacienti nesmějí dostat zkoušený lék do 14 dnů.
• Steroidy: Pacienti s endokrinní deficiencí mohou v případě potřeby dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů.
• Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4): Pacienti možná v současné době nedostávají silné inhibitory CYP3A4 a nemuseli tyto léky dostávat během 1 týdne před vstupem do studie. Tyto zahrnují:
• Antibiotika: klarithromycin, erythromycin, troleandomycin Anti-HIV látky: delavirdin, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (dávky vyšší než 200 mg/den), vorikonazol
• Antidepresiva: nefazodon, fluvoxamin Blokátory vápníkových kanálů: verapamil, diltiazem
• Různé: amiodaron,
• Kromě toho je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě, protože inhibuje CYP3A4.
• Induktory CYP3A4: Pacienti se také musí vyhýbat třezalce tečkované, induktoru CYP3A4
• Antikonvulziva indukující enzymy: Pacienti nemusí užívat antikonvulziva indukující enzymy a nemuseli tyto léky dostávat během 1 týdne před vstupem do studie, protože tito pacienti mohou pociťovat různé dispozice k lékům. Mezi tyto léky patří:
• karbamazepin (tegretol)
• Felbamát (Felbatol)
• fenobarbitol
• Fenytoin (Dilantin)
• Primidone (Mysoline)
• Oxkarbazepin (trileptal)
• Radiační terapie (XRT):
• Musí uplynout 6 měsíců, pokud pacient dostal zapojené pole XRT nebo gama nůž, který zahrnuje všechny cílové léze (tj. neexistuje žádné omezení, pokud nová léze vznikne mimo pole záření nebo neozářená léze progreduje);
• Pokud pacient dostal kraniospinální XRT, muselo uplynout 6 měsíců.
• Pokud pacient dostal záření do oblastí mimo optický gliom, muselo uplynout 6 týdnů.
• Operace: Od podstoupení velkého chirurgického zákroku musí uplynout alespoň 2 týdny.
• Požadavky na funkci orgánů:

• Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako:

  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) __1000/__L
  • Počet krevních destiček __ 100 000/__ L (nezávisle na transfuzi)
  • Hemoglobin __ 9,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek (RBC))

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  - Sérový kreatinin založený na věku takto: Věk (roky) Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

  __5 / 5 méně než věk __ 10 / 10 méně než věk __ 15/ více než 15 0,8 1,0 1,2 1,5 NEBO clearance kreatininu nebo radioizotopová glomerulární filtrace (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) __ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk a
  • Sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) (alanin transamináza (ALT)) __ 5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk a
  • Sérový albumin __ 2 g/dl
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší než 1,3 (nebo menší než 3 u antikoagulancií)
  • Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5x ULN

• Hladovění nízkohustotní lipoproteinový cholesterol (LDL) Cholesterol:

  • Pacienti musí mít LDL cholesterol nalačno v normálním rozmezí podle institucionálních směrnic
  • Pacienti užívající přípravek snižující hladinu cholesterolu musí užívat jeden lék a stabilní dávku po dobu nejméně 4 týdnů

• Hladový cholesterol v séru:

  - menší nebo rovno 300 mg/dl NEBO menší nebo rovné 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno menší nebo rovné 2,5x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.

• Podepsaný informovaný souhlas/souhlas

Kritéria vyloučení:

• Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy. Pacienti s endokrinní deficiencí mohou v případě potřeby dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů.
• Důkaz aktivní léze včetně: plexiformního neurofibromu, maligního tumoru pochvy periferního nervu nebo jiné rakoviny vyžadující současnou léčbu chemoterapií nebo radiační terapií. Pacienti, kteří nevyžadují léčbu těchto lézí, jsou způsobilí pro tento protokol.

• Pacienti, kteří:

  • měli velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 2 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem;
  • se nezotavil z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii, ale s vyloučením postupu pro zavedení centrálního žilního vstupu), nebo
  • může vyžadovat velký chirurgický zákrok v průběhu studie.
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
• Pacienti s aktivní krvácivou diatézou nebo na perorální léčbě antivitamínem K (kromě nízké dávky kumarinu).

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV.
  • nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
  • vážně narušená funkce plic.
  • nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno vyšší než 1,5x ULN.
  • aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce.
  • onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida.
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii (tj. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze, těžká infekce, těžká podvýživa, chronické onemocnění jater nebo ledvin, aktivní ulcerace horního gastrointestinálního (GI) traktu).
• Známá anamnéza séropozitivity HIV nebo známé imunodeficience.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci RAD001 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Nazogastrická sonda (NG sonda) je povolena.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody během doby, kdy dostávají studovaný lék, a po dobu 3 měsíců poté. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženám ve fertilním věku bude proveden těhotenský test do 7 dnů před podáním RAD001 a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni savčím cílovým inhibitorem rapamycinu (mTOR).
• Zubní rovnátka nebo protéza, která narušuje zobrazování nádoru.
• Historie nedodržování lékařských režimů.
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat protokol nebo kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.