Everolimus per bambini con gliomi radiografici progressivi a basso grado refrattari alla chemioterapia NF1 (NFC-RAD001)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi: tutti i pazienti devono avere un glioma di basso grado radiograficamente progressivo e almeno due dei seguenti criteri diagnostici per NF1 e/o una mutazione patogena del gene NF1 dimostrata nel DNA derivato dal sangue periferico:
• Sei o più macchie café-au-lait (maggiori o uguali a 0,5 cm nei soggetti in età prepuberale o maggiori o uguali a 1,5 cm nei soggetti postpuberali)
• Lentiggini nella regione ascellare e/o inguinale
• Neurofibroma plessiforme
• Due o più noduli di Lisch
• Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoidale o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
• Un parente di primo grado con NF1
• Un glioma del percorso ottico
• Stato della malattia: tutti i pazienti devono avere gliomi di basso grado radiograficamente progressivi (inclusi gliomi delle vie visive correlati a NF1) dopo il fallimento di un regime contenente carboplatino. I pazienti con malattia ricorrente/progressiva non richiedono una biopsia per confermare la diagnosi.
• Malattia valutabile o misurabile: i pazienti devono avere almeno un sito di malattia valutabile o misurabile secondo i criteri descritti nella Sezione 9. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
• Età: i pazienti devono avere più di 1 anno e meno o uguale a 21 anni di età al momento dell'ingresso nello studio.
• Livello di prestazione: Karnofsky 50% per pazienti di età superiore a 10 anni e Lansky 50% per pazienti di età superiore a 10 anni (Appendice I). Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.
• Terapia precedente
• I pazienti devono aver fallito o non essere stati in grado di tollerare un regime a base di carboplatino.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
• Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto entro 4 settimane dall'ingresso in questo studio (6 settimane se precedente nitrosourea).
• Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita.
• Biologico (agente antineoplastico): Almeno 14 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 14 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. Questi pazienti devono essere discussi caso per caso con la Cattedra di Studio.
• Farmaci sperimentali: i pazienti non devono aver ricevuto un farmaco sperimentale entro 14 giorni.
• Steroidi: i pazienti con deficit endocrini possono ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario.
• Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4): i pazienti potrebbero non ricevere attualmente forti inibitori del CYP3A4 e potrebbero non aver ricevuto questi farmaci entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio. Questi includono:
• Antibiotici: claritromicina, eritromicina, troleandomicina Agenti anti-HIV: delavirdina, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo (dosi superiori a 200 mg/die), voriconazolo
• Antidepressivi: nefazodone, fluvoxamina Calcioantagonisti: verapamil, diltiazem
• Varie: amiodarone,
• Inoltre, il succo di pompelmo dovrebbe essere evitato, poiché inibisce il CYP3A4.
• Induttori del CYP3A4: i pazienti devono anche evitare l'erba di San Giovanni, un induttore del CYP3A4
• Anticonvulsivanti induttori enzimatici: i pazienti potrebbero non assumere anticonvulsivanti induttori enzimatici e potrebbero non aver ricevuto questi farmaci entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio, poiché questi pazienti potrebbero manifestare una diversa predisposizione al farmaco. Questi farmaci includono:
• Carbamazepina (Tegretol)
• Felbamato (Felbatol)
• Fenobarbitolo
• Fenitoina (Dilantin)
• Primidone (Mysoline)
• Oxcarbazepina (Trileptal)
• Radioterapia (XRT):
• Devono essere trascorsi 6 mesi se il paziente ha ricevuto XRT da campo coinvolto o gamma knife che include tutte le lesioni target (vale a dire, non vi è alcuna restrizione se una nuova lesione insorge al di fuori del campo di radiazione o una lesione non irradiata progredisce);
• Devono essere trascorsi 6 mesi se il paziente ha ricevuto XRT craniospinale.
• Devono essere trascorse 6 settimane se il paziente ha ricevuto radiazioni in aree esterne al glioma ottico.
• Chirurgia: devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'intervento chirurgico maggiore.
• Requisiti per la funzione degli organi:

• Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) __1000/__L
  • Conta piastrinica __ 100.000/__ L (indipendente dalle trasfusioni)
  • Emoglobina __ 9,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi (RBC))

• Funzionalità renale adeguata definita come:

  - Una creatinina sierica basata sull'età come segue: Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dL)

  __5/5 meno di età __ 10/10 meno di età __ 15/maggiore di 15 0,8 1,0 1,2 1,5 O una clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Funzionalità epatica adeguata definita come:

  • Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) __ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età e
  • Transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) (alanina transaminasi (ALT)) __ 5 volte il limite superiore della norma (ULN) per età e
  • Albumina sierica __ 2 g/dL
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore a 1,3 (o inferiore a 3 con anticoagulanti)
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5x ULN

• Colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) a digiuno:

  • I pazienti devono avere un colesterolo LDL a digiuno entro il range normale secondo le linee guida istituzionali
  • I pazienti che assumono un agente ipocolesterolemizzante devono assumere un singolo farmaco e una dose stabile per almeno 4 settimane

• Colesterolo sierico a digiuno:

  - minore o uguale a 300 mg/dL O minore o uguale a 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno minore o uguale a 2,5x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.

• Consenso/assenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore. I pazienti con deficit endocrini possono ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario.
• Evidenza di una lesione attiva tra cui: neurofibroma plessiforme, tumore maligno della guaina del nervo periferico o altro tumore che richieda un trattamento concomitante con chemioterapia o radioterapia. I pazienti che non necessitano di trattamento per queste lesioni sono idonei per questo protocollo.

• Pazienti che:

  • - ha subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 2 settimane dall'inizio del farmaco oggetto dello studio;
  • non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale ma escludendo una procedura per l'inserimento dell'accesso venoso centrale), o
  • potrebbe richiedere un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio.
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
• Pazienti con diatesi emorragica attiva o in trattamento orale con farmaci anti-vitamina K (eccetto cumarina a basso dosaggio).

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV.
  • angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
  • funzione polmonare gravemente compromessa.
  • diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno superiore a 1,5 volte l'ULN.
  • infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate.
  • malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente.
• Altre malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, ipertensione non controllata, infezione grave, malnutrizione grave, malattia epatica o renale cronica, ulcera attiva del tratto gastrointestinale superiore (GI)).
• Una storia nota di sieropositività HIV o immunodeficienza nota.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di RAD001 (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). È consentito un sondino nasogastrico (sonda NG).
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Uomini o donne con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo in cui ricevono il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza entro 7 giorni prima della somministrazione di RAD001 e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della rapamicina bersaglio dei mammiferi (mTOR).
• Apparecchi ortodontici o protesi che interferiscono con l'imaging del tumore.
• Storia di non conformità ai regimi medici.
• Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo o che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.