Everolimus dla dzieci z chemioterapią NF1 opornymi na leczenie radiologiczne, postępującymi glejakami niskiego stopnia (NFC-RAD001)

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza: Wszyscy pacjenci muszą mieć radiologicznie postępującego glejaka o niskim stopniu złośliwości i co najmniej dwa z następujących kryteriów diagnostycznych dla NF1 i/lub patogenną mutację genu NF1 wykazaną w DNA pochodzącym z krwi obwodowej:
• Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
• Piegi w okolicy pachowej i/lub pachwinowej
• Nerwiakowłókniak splotowaty
• Dwa lub więcej guzków Lischa
• Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
• Krewny pierwszego stopnia z NF1
• Glejak ścieżki nerwu wzrokowego
• Stan choroby: wszyscy pacjenci muszą mieć radiologicznie postępującego glejaka o niskim stopniu złośliwości (w tym glejaki drogi wzrokowej związane z NF1) po niepowodzeniu schematu leczenia zawierającego karboplatynę. Pacjenci z chorobą nawracającą/postępującą nie wymagają biopsji w celu potwierdzenia rozpoznania.
• Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno możliwe do oceny lub zmierzenia miejsce choroby zgodnie z kryteriami opisanymi w części 9. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
• Wiek: W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć więcej niż 1 rok i mniej niż 21 lat.
• Poziom wydajności: Karnofsky 50% dla pacjentów w wieku powyżej 10 lat i Lansky 50% dla pacjentów w wieku 10 lat (Załącznik I). Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Wcześniejsza terapia
• Pacjenci musieli nie tolerować schematu opartego na karboplatynie lub nie być w stanie go tolerować.
• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych całej wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii.
• Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu 4 tygodni od włączenia do tego badania (6 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu.
• Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 14 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym. W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 14 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane. Tych pacjentów należy indywidualnie omawiać z kierownikiem badania.
• Badane leki: Pacjenci nie mogą otrzymywać badanego leku w ciągu 14 dni.
• Steroidy: Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą w razie potrzeby otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów.
• Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4): Pacjenci mogą obecnie nie otrzymywać silnych inhibitorów CYP3A4 i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania. Obejmują one:
• Antybiotyki: klarytromycyna, erytromycyna, troleandomycyna Leki przeciw HIV: delawirdyna, nelfinawir, amprenawir, rytonawir, indynawir, sakwinawir, lopinawir
• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (dawki większe niż 200 mg/dobę), worykonazol
• Leki przeciwdepresyjne: nefazodon, fluwoksamina Blokery kanału wapniowego: werapamil, diltiazem
• Różne: amiodaron,
• Ponadto należy unikać soku grejpfrutowego, ponieważ hamuje CYP3A4.
• Induktory CYP3A4: Pacjenci muszą również unikać dziurawca zwyczajnego, induktora CYP3A4
• Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy: Pacjenci mogą nie przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania, ponieważ u tych pacjentów może wystąpić inny rozkład leków. Leki te obejmują:
• Karbamazepina (Tegretol)
• Felbamat (Felbatol)
• Fenobarbitol
• Fenytoina (Dilantin)
• prymidon (myzolina)
• Okskarbazepina (Trileptal)
• Radioterapia (XRT):
• Musi upłynąć 6 miesięcy, jeśli pacjent otrzymał zaatakowany terenowy XRT lub nóż gamma, który obejmuje wszystkie zmiany docelowe (tj. nie ma ograniczeń, jeśli nowa zmiana powstaje poza polem promieniowania lub postępuje zmiana nienapromieniowana);
• Musi upłynąć 6 miesięcy, jeśli pacjent otrzymał czaszkowo-rdzeniowy XRT.
• Musi upłynąć 6 tygodni, jeśli pacjent otrzymał promieniowanie na obszary poza glejakiem nerwu wzrokowego.
• Operacja: Od poważnej operacji muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie.
• Wymagania dotyczące funkcji narządów:

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) __1000/__l
  • Liczba płytek krwi __ 100 000/__ l (niezależna od transfuzji)
  • Hemoglobina __ 9,0 gm/dL (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych (RBC))

• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

  - Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku w następujący sposób: Wiek (lata) Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

  __5 / 5 mniej niż wiek __ 10 / 10 mniej niż wiek __ 15 / więcej niż 15 0,8 1,0 1,2 1,5 LUB klirens kreatyniny lub radioizotopowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Odpowiednia czynność wątroby definiowana jako:

  • Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) __ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku oraz
  • Stężenie transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy (transaminaza alaninowa (AlAT)) __ 5 x górna granica normy (GGN) dla wieku oraz
  • Albumina surowicy __ 2 g/dl
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) mniejszy niż 1,3 (lub mniejszy niż 3 na antykoagulantach)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5x GGN

• Na czczo Cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości (LDL) Cholesterol:

  • Pacjenci muszą mieć stężenie cholesterolu LDL na czczo w normie zgodnie z wytycznymi instytucji
  • Pacjenci przyjmujący leki obniżające poziom cholesterolu muszą przyjmować jeden lek i stałą dawkę przez co najmniej 4 tygodnie

• Cholesterol w surowicy na czczo:

  - mniejsze lub równe 300 mg/dL LUB mniejsze lub równe 7,75 mmol/L ORAZ triglicerydy na czczo mniejsze lub równe 2,5x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.

• Podpisana świadoma zgoda/zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym. Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą w razie potrzeby otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów.
• Dowody na aktywną zmianę, w tym: nerwiakowłókniak splotowaty, złośliwy guz osłonek nerwów obwodowych lub inny nowotwór wymagający równoczesnego leczenia chemioterapią lub radioterapią. Do tego protokołu kwalifikują się pacjenci niewymagający leczenia tych zmian.

• Pacjenci, którzy:

  • przeszli poważną operację lub poważny uraz w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku;
  • nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego, ale z wyłączeniem procedury zakładania dostępu do żyły centralnej) lub
  • może wymagać poważnej operacji w trakcie badania.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną lub przyjmujący doustne leki przeciwwitaminowe (z wyjątkiem małych dawek kumaryny).

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association.
  • niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca.
  • ciężkie upośledzenie czynności płuc.
  • niekontrolowana cukrzyca, zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo większe niż 1,5x GGN.
  • aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia.
  • choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
• Inna współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu (tj. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężka infekcja, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek, czynne owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego).
• Znana historia seropozytywności HIV lub znany niedobór odporności.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie RAD001 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Dozwolona jest sonda nosowo-żołądkowa (sonda NG).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu w ciągu 7 dni przed podaniem RAD001 i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR).
• Aparat ortodontyczny lub proteza, która przeszkadza w obrazowaniu guza.
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do protokołu lub, w opinii badacza, mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.