Everolimus för barn med NF1 kemoterapi-refraktär radiografisk progressiva låggradiga gliom (NFC-RAD001)

Inklusionskriterier:

• Diagnos: Alla patienter måste ha ett radiografiskt progressivt låggradigt gliom och minst två av följande diagnostiska kriterier för NF1 och/eller en patogen NF1-genmutation påvisad i perifert blodhärlett DNA:
• Sex eller fler café-au-lait-fläckar (större än eller lika med 0,5 cm i prepubertala ämnen eller större än eller lika med 1,5 cm i postpubertala ämnen)
• Fräknar i armhålan och/eller ljumskregionen
• Plexiform neurofibrom
• Två eller flera Lisch-knölar
• En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
• En första gradens släkting med NF1
• En optisk väggliom
• Sjukdomsstatus: Alla patienter måste ha röntgenologiskt progressivt låggradigt gliom (inklusive NF1-relaterade gliom i synvägen) efter misslyckande med en kur som innehåller karboplatin. Patienter med återkommande/progressiv sjukdom behöver ingen biopsi för att bekräfta diagnosen.
• Evaluerbar eller mätbar sjukdom: Patienter måste ha minst ett evaluerbart eller mätbart sjukdomsställe enligt kriterier som beskrivs i avsnitt 9. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen.
• Ålder: Patienter måste vara äldre än 1 år och yngre än eller lika med 21 år vid tidpunkten för studiestart.
• Prestationsnivå: Karnofsky 50 % för patienter äldre än 10 år och Lansky 50 % för patienter 10 år (bilaga I). Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
• Tidigare terapi
• Patienterna måste ha misslyckats eller inte kunnat tolerera en karboplatinbaserad regim.
• Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Får inte ha fått inom 4 veckor efter inträde i denna studie (6 veckor om tidigare nitrosourea).
• Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar efter avslutad behandling med en tillväxtfaktor.
• Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 14 dagar efter avslutad behandling med ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 14 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Dessa patienter måste diskuteras med studieordföranden från fall till fall.
• Undersökningsläkemedel: Patienter får inte ha fått ett prövningsläkemedel inom 14 dagar.
• Steroider: Patienter med endokrina brister tillåts få fysiologiska doser eller stressdoser av steroider vid behov.
• Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare: Patienter kanske inte för närvarande får starka hämmare av CYP3A4 och kanske inte har fått dessa mediciner inom 1 vecka innan studiestart. Dessa inkluderar:
• Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, troleandomycin Anti-HIV-medel: delavirdin, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (doser större än 200 mg/dag), vorikonazol
• Antidepressiva medel: nefazodon, fluvoxamin Kalciumkanalblockerare: verapamil, diltiazem
• Övrigt: amiodaron,
• Dessutom bör grapefruktjuice undvikas, eftersom det hämmar CYP3A4.
• CYP3A4-inducerare: Patienter måste också undvika johannesört, en inducerare av CYP3A4
• Enzyminducerande antikonvulsiva medel: Patienter kanske inte tar enzyminducerande antikonvulsiva medel och kanske inte har fått dessa mediciner inom 1 vecka innan studiestarten, eftersom dessa patienter kan uppleva olika läkemedelsdisposition. Dessa mediciner inkluderar:
• Karbamazepin (Tegretol)
• Felbamat (Felbatol)
• Fenobarbitol
• fenytoin (dilantin)
• Primidone (Mysoline)
• Oxkarbazepin (Trileptal)
• Strålbehandling (XRT):
• 6 månader måste ha förflutit om patienten har fått involverad fältröntgen eller gammakniv som inkluderar alla målskador (dvs. det finns ingen begränsning om en ny lesion uppstår utanför strålningsfältet eller en icke-bestrålad lesion fortskrider);
• 6 månader måste ha förflutit om patienten har fått kraniospinal XRT.
• 6 veckor måste ha förflutit om patienten har fått strålning till områden utanför optiskt gliom.
• Operation: Minst 2 veckor måste ha förflutit sedan man genomgick en större operation.
• Organfunktionskrav:

• Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

  • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) __1000/__L
  • Trombocytantal __ 100 000/__ L (transfusionsoberoende)
  • Hemoglobin __ 9,0 gm/dL (kan få transfusioner av röda blodkroppar (RBC))

• Adekvat njurfunktion definierad som:

  - Ett serumkreatinin baserat på ålder enligt följande: Ålder (år) Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

  __5 / 5 mindre än ålder __ 10 / 10 mindre än ålder __ 15 / större än 15 0,8 1,0 1,2 1,5 ELLER en kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Adekvat leverfunktion definieras som:

  • Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) __ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder, och
  • Serum glutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) (alanintransaminas (ALT)) __ 5 x övre normalgräns (ULN) för ålder, och
  • Serumalbumin __ 2 g/dL
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) mindre än 1,3 (eller mindre än 3 på antikoagulantia)
  • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5x ULN

• Fastande lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL) Kolesterol:

  • Patienter måste ha ett fastande LDL-kolesterol inom det normala intervallet enligt institutionella riktlinjer
  • Patienter som tar ett kolesterolsänkande medel måste vara på en enda medicin och på en stabil dos i minst 4 veckor

• Fastande serumkolesterol:

  - mindre än eller lika med 300 mg/dL ELLER mindre än eller lika med 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider mindre än eller lika med 2,5x ULN. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.

• Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Kronisk behandling med systemiska steroider eller annat immunsuppressivt medel. Patienter med endokrina brister tillåts att få fysiologiska eller stressdoser av steroider vid behov.
• Bevis på en aktiv lesion inklusive: plexiform neurofibrom, malign tumör i perifer nervhölje eller annan cancer som kräver samtidig behandling med kemoterapi eller strålbehandling. Patienter som inte behöver behandling för dessa lesioner är berättigade till detta protokoll.

• Patienter som:

  • har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 2 veckor efter start av studieläkemedlet;
  • inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att kräva generell anestesi men exklusive en procedur för införande av central venös åtkomst), eller
  • kan kräva en större operation under studiens gång.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden.
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser.
• Patienter med aktiv, blödande diatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (förutom lågdos kumarin).

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York heart Association klass III eller IV.
  • instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
  • kraftigt nedsatt lungfunktion.
  • okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos högre än 1,5x ULN.
  • aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade allvarliga infektioner.
  • leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit.
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska sjukdomar som kan äventyra deltagandet i studien (d.v.s. okontrollerad diabetes, okontrollerad hypertoni, allvarlig infektion, allvarlig undernäring, kronisk lever- eller njursjukdom, aktiv sårbildning i övre gastrointestinala (GI)-kanalen).
• En känd historia av HIV-seropositivitet eller känd immunbrist.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av RAD001 (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). En nasogastrisk sond (NG-slang) är tillåten.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under den tid de får studieläkemedlet och under 3 månader därefter. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder kommer att ges ett graviditetstest inom 7 dagar före administrering av RAD001 och måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest.
• Patienter som tidigare har fått behandling med en däggdjursmål av rapamycin (mTOR)-hämmare.
• Tandskenor eller proteser som stör tumöravbildning.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet eller som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan uppfylla studiens säkerhetsövervakningskrav.