Everolimus para crianças com gliomas progressivos radiográficos de baixo grau NF1 quimioterápicos refratários (NFC-RAD001)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico: Todos os pacientes devem ter um glioma de baixo grau radiograficamente progressivo e pelo menos dois dos seguintes critérios diagnósticos para NF1 e/ou uma mutação patogênica do gene NF1 demonstrada no DNA derivado do sangue periférico:
• Seis ou mais manchas café com leite (maior ou igual a 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou maior ou igual a 1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
• Sardas na axila e/ou região inguinal
• neurofibroma plexiforme
• Dois ou mais nódulos de Lisch
• Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
• Um parente de primeiro grau com NF1
• Um glioma da via óptica
• Estado da doença: Todos os pacientes devem ter glioma de baixo grau radiograficamente progressivo (incluindo gliomas da via visual relacionados a NF1) após falha de um regime contendo carboplatina. Pacientes com doença recorrente/progressiva não necessitam de biópsia para confirmar o diagnóstico.
• Doença avaliável ou mensurável: Os pacientes devem ter pelo menos um local avaliável ou mensurável da doença de acordo com os critérios descritos na Seção 9. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação.
• Idade: Os pacientes devem ter mais de 1 ano e menos ou igual a 21 anos de idade no momento da entrada no estudo.
• Nível de desempenho: Karnofsky 50% para pacientes com mais de 10 anos de idade e Lansky 50% para pacientes com 10 anos de idade (Apêndice I). Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Terapia Prévia
• Os pacientes devem ter falhado ou não tolerar um regime à base de carboplatina.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido dentro de 4 semanas após a entrada neste estudo (6 semanas se nitrosourea anterior).
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um fator de crescimento.
• Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 14 dias desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 14 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. Esses pacientes devem ser discutidos com o presidente do estudo caso a caso.
• Medicamentos em investigação: os pacientes não devem ter recebido um medicamento em investigação dentro de 14 dias.
• Esteróides: Pacientes com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário.
• Inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4): os pacientes podem não estar recebendo fortes inibidores do CYP3A4 e podem não ter recebido esses medicamentos dentro de 1 semana antes da entrada no estudo. Esses incluem:
• Antibióticos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina Agentes anti-HIV: delavirdina, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, fluconazol (doses superiores a 200 mg/dia), voriconazol
• Antidepressivos: nefazodona, fluvoxamina Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil, diltiazem
• Diversos: amiodarona,
• Além disso, o suco de toranja deve ser evitado, pois inibe o CYP3A4.
• Indutores do CYP3A4: os pacientes também devem evitar a erva de São João, um indutor do CYP3A4
• Anticonvulsivantes indutores enzimáticos: Os pacientes podem não estar tomando anticonvulsivantes indutores enzimáticos e podem não ter recebido esses medicamentos dentro de 1 semana antes da entrada no estudo, pois esses pacientes podem apresentar disposição diferente do medicamento. Esses medicamentos incluem:
• Carbamazepina (Tegretol)
• Felbamato (Felbatol)
• fenobarbital
• Fenitoína (Dilantin)
• Primidona (Mysoline)
• Oxcarbazepina (Trileptal)
• Radioterapia (XRT):
• 6 meses devem ter decorrido se o paciente recebeu XRT de campo envolvido ou faca gama que inclui todas as lesões-alvo (ou seja, não há restrição se uma nova lesão surgir fora do campo de radiação ou uma lesão não irradiada progredir);
• Devem ter decorrido 6 meses se o paciente recebeu XRT cranioespinal.
• Devem ter decorrido 6 semanas se o paciente tiver recebido radiação em áreas fora do glioma óptico.
• Cirurgia: Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia de grande porte.
• Requisitos de função do órgão:

• Função adequada da medula óssea definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) __1000/__L
  • Contagem de plaquetas __ 100.000/__ L (independente de transfusão)
  • Hemoglobina __ 9,0 gm/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos (RBC))

• Função renal adequada definida como:

  - Uma creatinina sérica com base na idade da seguinte forma: Idade (anos) Creatinina sérica máxima (mg/dL)

  __5/5 menor que a idade __ 10/10 menor que a idade __ 15/ maior que 15 0,8 1,0 1,2 1,5 OU depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) __ 70ml/min/1,73 m2

• Função hepática adequada definida como:

  • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) __ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade, e
  • Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) (transaminase alanina (ALT)) __ 5 x limite superior do normal (LSN) para idade, e
  • Albumina sérica __ 2 g/dL
  • Razão normalizada internacional (INR) inferior a 1,3 (ou inferior a 3 em anticoagulantes)
  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5x LSN

• Jejum Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) Colesterol:

  • Os pacientes devem ter um colesterol LDL em jejum dentro da faixa normal de acordo com as diretrizes institucionais
  • Os pacientes que tomam um agente redutor de colesterol devem estar em um único medicamento e em uma dose estável por pelo menos 4 semanas

• Colesterol sérico em jejum:

  - menor ou igual a 300 mg/dL OU menor ou igual a 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum menor ou igual a 2,5x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.

• Consentimento informado assinado/consentimento

Critério de exclusão:

• Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor. Pacientes com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário.
• Evidência de uma lesão ativa, incluindo: neurofibroma plexiforme, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer que requer tratamento concomitante com quimioterapia ou radioterapia. Os pacientes que não necessitam de tratamento para essas lesões são elegíveis para este protocolo.

• Pacientes que:

  • tiveram uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo;
  • não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral, mas excluindo um procedimento para inserção de acesso venoso central), ou
  • pode exigir cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas.
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação oral antivitamina K (exceto cumarina em baixa dose).

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association.
  • angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento em estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.
  • função pulmonar severamente prejudicada.
  • diabetes não controlada, definida por glicose sérica em jejum superior a 1,5x LSN.
  • infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas.
  • doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente.
• Outra doença médica grave e/ou não controlada concomitante que possa comprometer a participação no estudo (ou seja, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, infecção grave, desnutrição grave, doença hepática ou renal crônica, ulceração ativa do trato gastrointestinal superior).
• Uma história conhecida de soropositividade para HIV ou imunodeficiência conhecida.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RAD001 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Uma sonda nasogástrica (sonda NG) é permitida.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o período em que estiverem recebendo o medicamento do estudo e por 3 meses depois disso. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez dentro de 7 dias antes da administração de RAD001 e devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR).
• Aparelho dentário ou prótese que interfere na imagem do tumor.
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.
• Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo ou que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.