Évérolimus pour les enfants atteints de gliomes radiographiques progressifs de bas grade réfractaires à la chimiothérapie NF1 (NFC-RAD001)

Critère d'intégration:

• Diagnostic : Tous les patients doivent avoir un gliome de bas grade radiographiquement progressif et au moins deux des critères de diagnostic suivants pour la NF1, et/ou une mutation pathogène du gène NF1 démontrée dans l'ADN dérivé du sang périphérique :
• Six taches café au lait ou plus (supérieure ou égale à 0,5 cm chez les sujets prépubères ou supérieure ou égale à 1,5 cm chez les sujets postpubères)
• Taches de rousseur dans la région axillaire et/ou inguinale
• Neurofibrome plexiforme
• Deux ou plusieurs nodules de Lisch
• Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
• Un parent au premier degré atteint de NF1
• Un gliome des voies optiques
• Statut de la maladie : Tous les patients doivent avoir un gliome de bas grade radiographiquement progressif (y compris les gliomes des voies visuelles liés à la NF1) après l'échec d'un traitement contenant du carboplatine. Les patients atteints d'une maladie récurrente/progressive n'ont pas besoin d'une biopsie pour confirmer le diagnostic.
• Maladie évaluable ou mesurable : les patients doivent avoir au moins un site évaluable ou mesurable de la maladie selon les critères décrits à la section 9. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie.
• Âge : les patients doivent être âgés de plus d'un an et d'au moins 21 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• Niveau de performance : Karnofsky 50 % pour les patients de plus de 10 ans et Lansky 50 % pour les patients de 10 ans (Annexe I). Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
• Thérapie antérieure
• Les patients doivent avoir échoué ou ne pas avoir été en mesure de tolérer un traitement à base de carboplatine.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.
• Chimiothérapie myélosuppressive : ne doit pas avoir reçu dans les 4 semaines suivant l'entrée dans cette étude (6 semaines si nitrosourée antérieure).
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un facteur de croissance.
• Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 14 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 14 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. Ces patients doivent être discutés avec la Chaire d'étude au cas par cas.
• Médicaments expérimentaux : Les patients ne doivent pas avoir reçu de médicament expérimental dans les 14 jours.
• Stéroïdes : les patients présentant des déficiences endocriniennes sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire.
• Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) : les patients peuvent ne pas recevoir actuellement d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et peuvent ne pas avoir reçu ces médicaments dans la semaine précédant l'entrée dans l'étude. Ceux-ci inclus:
• Antibiotiques : clarithromycine, érythromycine, troléandomycine Agents anti-VIH : delavirdine, nelfinavir, amprénavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, fluconazole (doses supérieures à 200 mg/jour), voriconazole
• Antidépresseurs : néfazodone, fluvoxamine Inhibiteurs calciques : vérapamil, diltiazem
• Divers : amiodarone,
• De plus, le jus de pamplemousse doit être évité, car il inhibe le CYP3A4.
• Inducteurs du CYP3A4 : les patients doivent également éviter le millepertuis, un inducteur du CYP3A4
• Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : les patients peuvent ne pas prendre d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques et peuvent ne pas avoir reçu ces médicaments dans la semaine précédant l'entrée dans l'étude, car ces patients peuvent présenter une disposition différente des médicaments. Ces médicaments comprennent :
• Carbamazépine (Tegretol)
• Felbamate (Felbatol)
• Phénobarbitol
• Phénytoïne (Dilantin)
• Primidone (Mysoline)
• Oxcarbazépine (Trileptal)
• Radiothérapie (XRT) :
• 6 mois doivent s'être écoulés si le patient a reçu une radiographie du champ impliqué ou un couteau gamma qui inclut toutes les lésions cibles (c'est-à-dire qu'il n'y a aucune restriction si une nouvelle lésion apparaît en dehors du champ de rayonnement ou si une lésion non irradiée progresse );
• 6 mois doivent s'être écoulés si le patient a reçu une XRT craniospinale.
• 6 semaines doivent s'être écoulées si le patient a reçu une radiothérapie dans des zones en dehors du gliome optique.
• Chirurgie : Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la chirurgie majeure.
• Exigences fonctionnelles des organes :

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) __1000/__L
  • Numération plaquettaire __ 100 000/__ L (transfusion indépendante)
  • Hémoglobine __ 9,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges (GR))

• Fonction rénale adéquate définie comme :

  - Une créatinine sérique basée sur l'âge comme suit : Âge (années) Créatinine sérique maximale (mg/dL)

  __5 / 5 de moins de __ 10 / 10 de moins de __ 15/ de plus de 15 0,8 1,0 1,2 1,5 OU une clairance de la créatinine ou un débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) __ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
  • Transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) (alanine transaminase (ALT)) __ 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
  • Albumine sérique __ 2 g/dL
  • Rapport international normalisé (INR) inférieur à 1,3 (ou inférieur à 3 sous anticoagulants)
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN

• Cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) à jeun :

  • Les patients doivent avoir un taux de cholestérol LDL à jeun dans la fourchette normale selon les directives institutionnelles
  • Les patients prenant un hypocholestérolémiant doivent prendre un seul médicament et une dose stable pendant au moins 4 semaines

• Cholestérol sérique à jeun :

  - inférieur ou égal à 300 mg/dL OU inférieur ou égal à 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun inférieur ou égal à 2,5x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.

• Consentement éclairé signé/assentiment

Critère d'exclusion:

• Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur. Les patients présentant des déficits endocriniens sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire.
• Preuve d'une lésion active, y compris : neurofibrome plexiforme, tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou autre cancer nécessitant un traitement concomitant par chimiothérapie ou radiothérapie. Les patients ne nécessitant pas de traitement pour ces lésions sont éligibles à ce protocole.

• Patients qui :

  • avoir subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude ;
  • n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale mais excluant une procédure d'insertion d'un accès veineux central), ou
  • peut nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées.
• Patients avec une diathèse hémorragique active ou sous traitement oral anti-vitamine K (sauf coumarine à faible dose).

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association.
  • angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative.
  • fonction pulmonaire gravement altérée.
  • diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun supérieure à 1,5 x LSN.
  • infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées.
  • maladie du foie comme la cirrhose, l'hépatite chronique active ou l'hépatite chronique persistante.
• Autre maladie grave et/ou non contrôlée concomitante qui pourrait compromettre la participation à l'étude (c.
• Antécédents connus de séropositivité au VIH ou d'immunodéficience connue.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de RAD001 (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Une sonde nasogastrique (sonde NG) est autorisée.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la période où ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant 3 mois par la suite. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'administration de RAD001 et doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR).
• Appareil dentaire ou prothèse qui interfère avec l'imagerie de la tumeur.
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
• Les patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole ou qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.