Everolimus for barn med NF1 kjemoterapi-refraktær radiografisk progressive lavgradige gliomer (NFC-RAD001)

Inklusjonskriterier:

• Diagnose: Alle pasienter må ha et radiografisk progressivt lavgradig gliom og minst to av følgende diagnostiske kriterier for NF1, og/eller en patogen NF1-genmutasjon påvist i perifert blodavledet DNA:
• Seks eller flere café-au-lait-flekker (større enn eller lik 0,5 cm i prepubertale emner eller større enn eller lik 1,5 cm i postpubertale emner)
• Fregning i aksillen og/eller lyskeregionen
• Plexiform nevrofibrom
• To eller flere Lisch-knuter
• En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
• En førstegrads slektning med NF1
• En optisk veigliom
• Sykdomsstatus: Alle pasienter må ha radiografisk progressivt lavgradig gliom (inkludert NF1-relaterte synsveigliomer) etter svikt i et kur som inneholder karboplatin. Pasienter med tilbakevendende/progressiv sykdom trenger ikke biopsi for å bekrefte diagnosen.
• Evaluerbar eller målbar sykdom: Pasienter må ha minst ett evaluerbart eller målbart sykdomssted i henhold til kriteriene beskrevet i avsnitt 9. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
• Alder: Pasienter må være eldre enn 1 år og mindre enn eller lik 21 år på tidspunktet for studiestart.
• Ytelsesnivå: Karnofsky 50 % for pasienter over 10 år og Lansky 50 % for pasienter 10 år (vedlegg I). Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Tidligere terapi
• Pasienter må ha mislyktes eller ikke kunne tolerere et karboplatinbasert regime.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Må ikke ha mottatt innen 4 uker etter inntreden i denne studien (6 uker hvis tidligere nitrosourea).
• Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 7 dager siden avsluttet behandling med en vekstfaktor.
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 14 dager siden avsluttet behandling med et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 14 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Disse pasientene må diskuteres med studieleder fra sak til sak.
• Undersøkende legemidler: Pasienter må ikke ha mottatt et forsøkslegemiddel innen 14 dager.
• Steroider: Pasienter med endokrine mangler har lov til å motta fysiologiske eller stressdoser av steroider om nødvendig.
• Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere: Pasienter får kanskje ikke sterke CYP3A4-hemmere, og har kanskje ikke mottatt disse medisinene innen 1 uke før studiestart. Disse inkluderer:
• Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, troleandomycin Anti-HIV-midler: delavirdin, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, sakinavir, lopinavir
• Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (doser større enn 200 mg/dag), vorikonazol
• Antidepressiva: nefazodon, fluvoksamin Kalsiumkanalblokkere: verapamil, diltiazem
• Diverse: amiodaron,
• I tillegg bør grapefruktjuice unngås, da det hemmer CYP3A4.
• CYP3A4-induktorer: Pasienter må også unngå johannesurt, en induktor av CYP3A4
• Enzyminduserende antikonvulsiva: Pasienter tar kanskje ikke enzyminduserende antikonvulsiva, og kan ikke ha mottatt disse medisinene innen 1 uke før studiestart, da disse pasientene kan oppleve en annen medikamentdisposisjon. Disse medisinene inkluderer:
• Karbamazepin (Tegretol)
• Felbamate (Felbatol)
• Fenobarbitol
• Fenytoin (Dilantin)
• Primidone (Mysoline)
• Okskarbazepin (Trileptal)
• Strålebehandling (XRT):
• 6 måneder må ha gått hvis pasienten har fått involvert felt XRT eller gammakniv som inkluderer alle mållesjoner (dvs. det er ingen begrensning dersom en ny lesjon oppstår utenfor strålefeltet eller en ikke-bestrålt lesjon utvikler seg);
• 6 måneder må ha gått dersom pasienten har fått kraniospinal XRT.
• 6 uker må ha gått dersom pasienten har mottatt stråling til områder utenfor optisk gliom.
• Kirurgi: Det må ha gått minst 2 uker siden en større operasjon.
• Krav til organfunksjon:

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

  • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) __1000/__L
  • Blodplateantall __ 100 000/__ L (transfusjonsuavhengig)
  • Hemoglobin __ 9,0 gm/dL (kan motta røde blodlegemer (RBC) transfusjoner)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

  - Et serumkreatinin basert på alder som følger: Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

  __5 / 5 under alder __ 10 / 10 under alder __ 15/ større enn 15 0,8 1,0 1,2 1,5 ELLER en kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) __ 70ml/min/1,73 m2

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  • Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) __ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder, og
  • Serum glutaminisk pyrodruevetransaminase (SGPT) (alanintransaminase (ALT)) __ 5 x øvre normalgrense (ULN) for alder, og
  • Serumalbumin __ 2 g/dL
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) mindre enn 1,3 (eller mindre enn 3 på antikoagulantia)
  • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5x ULN

• Fastende lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL) Kolesterol:

  • Pasienter må ha et fastende LDL-kolesterol innenfor normalområdet i henhold til institusjonens retningslinjer
  • Pasienter som tar et kolesterolsenkende middel må være på en enkelt medisin og på en stabil dose i minst 4 uker

• Fastende serumkolesterol:

  - mindre enn eller lik 300 mg/dL ELLER mindre enn eller lik 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider mindre enn eller lik 2,5x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.

• Signert informert samtykke/samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Kronisk behandling med systemiske steroider eller annet immunsuppressivt middel. Pasienter med endokrine mangler kan få fysiologiske eller stressdoser av steroider om nødvendig.
• Bevis på en aktiv lesjon inkludert: plexiform neurofibrom, ondartet perifer nerveskjedetumor eller annen kreft som krever samtidig behandling med kjemoterapi eller strålebehandling. Pasienter som ikke trenger behandling for disse lesjonene er kvalifisert for denne protokollen.

• Pasienter som:

  • har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 2 uker etter oppstart av studiemedikamentet;
  • ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi, men unntatt en prosedyre for innføring av sentral venøs tilgang), eller
  • kan kreve større operasjoner i løpet av studiet.
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene med unntak av tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.
• Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsatt trenger glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
• Pasienter med aktiv, blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medisin (unntatt lavdose kumarin).

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV.
  • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom.
  • alvorlig nedsatt lungefunksjon.
  • ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose høyere enn 1,5x ULN.
  • aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner.
  • leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt.
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske sykdommer som kan kompromittere deltakelse i studien (dvs. ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, alvorlig infeksjon, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresykdom, aktiv sårdannelse i øvre gastrointestinal (GI) kanal).
• En kjent historie med HIV-seropositivitet eller kjent immunsvikt.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av RAD001 betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). En nasogastrisk sonde (NG-slange) er tillatt.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av tiden de får studiemedisinen og i 3 måneder etterpå. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder vil bli gitt en graviditetstest innen 7 dager før administrering av RAD001 og må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med et pattedyrmål av rapamycin (mTOR)-hemmer.
• Tannskinner eller proteser som forstyrrer tumoravbildning.
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen eller som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.