Эверолимус для детей с рефрактерными к химиотерапии NF1 прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности (NFC-RAD001)

Критерии включения:

• Диагноз: у всех пациентов должна быть рентгенологически прогрессирующая глиома низкой степени злокачественности и по крайней мере два из следующих диагностических критериев NF1 и/или патогенная мутация гена NF1, обнаруженная в ДНК, полученной из периферической крови:
• Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (более или равных 0,5 см у субъектов препубертатного возраста или более или равных 1,5 см у постпубертатных субъектов)
• Веснушки в подмышечной впадине и/или паховой области
• Плексиформная нейрофиброма
• Два и более узла Лиша
• Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
• Родственник первой степени родства с NF1
• Глиома зрительного пути
• Статус заболевания: у всех пациентов должна быть рентгенологически прогрессирующая глиома низкой степени злокачественности (включая связанные с NF1 глиомы зрительного пути) после неэффективности схемы, содержащей карбоплатин. Пациентам с рецидивирующим/прогрессирующим заболеванием биопсия для подтверждения диагноза не требуется.
• Заболевание, поддающееся оценке или измерению: у пациентов должно быть по крайней мере одно заболевание, поддающееся оценке или измерению, в соответствии с критериями, описанными в Разделе 9. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.
• Возраст: возраст пациентов должен быть старше 1 года и меньше или равен 21 году на момент включения в исследование.
• Уровень эффективности: Карновский 50% для пациентов старше 10 лет и Лански 50% для пациентов старше 10 лет (Приложение I). Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Предшествующая терапия
• Пациенты должны были потерпеть неудачу или быть не в состоянии переносить режим на основе карбоплатина.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• Миелосупрессивная химиотерапия: не должен был получать в течение 4 недель до включения в это исследование (6 недель, если до этого применялась нитрозомочевина).
• Гемопоэтические факторы роста: не менее 7 дней после завершения терапии фактором роста.
• Биологический (противоопухолевый агент): не менее 14 дней после завершения терапии биологическим агентом. Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 14 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Эти пациенты должны обсуждаться с руководителем исследования в каждом конкретном случае.
• Исследуемые препараты: пациенты не должны получать исследуемый препарат в течение 14 дней.
• Стероиды. Пациентам с эндокринной недостаточностью разрешается при необходимости получать физиологические или стрессовые дозы стероидов.
• Ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4): пациенты могут не получать сильные ингибиторы CYP3A4 в настоящее время и не принимать эти препараты в течение 1 недели до включения в исследование. К ним относятся:
• Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, тролеандомицин Анти-ВИЧ препараты: делавирдин, нелфинавир, ампренавир, ритонавир, индинавир, саквинавир, лопинавир
• Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, флуконазол (в дозах более 200 мг/сут), вориконазол.
• Антидепрессанты: нефазодон, флувоксамин Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем
• Разное: амиодарон,
• Кроме того, следует избегать грейпфрутового сока, так как он ингибирует CYP3A4.
• Индукторы CYP3A4: пациенты также должны избегать зверобоя, индуктора CYP3A4.
• Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты: пациенты могут не принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, и могут не получать эти препараты в течение 1 недели до включения в исследование, поскольку эти пациенты могут испытывать различное отношение к лекарствам. Эти лекарства включают:
• Карбамазепин (тегретол)
• Фелбамат (Фелбатол)
• Фенобарбитол
• Фенитоин (дилантин)
• Примидон (Мизолин)
• Окскарбазепин (Трилептал)
• Лучевая терапия (XRT):
• должно пройти 6 месяцев, если пациенту была проведена рентгеновская лучевая терапия с пораженным полем или гамма-нож, включающая все целевые поражения (т. е. нет ограничений, если новое поражение возникает за пределами поля облучения или прогрессирует необлученное поражение);
• Если пациент получил краниоспинальную XRT, должно пройти 6 месяцев.
• Должно пройти 6 недель, если пациент получил лучевую терапию в области за пределами глиомы зрительного нерва.
• Операция: должно пройти не менее 2 недель с момента серьезной операции.
• Требования к функциям органов:

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) __1000/__л
  • Количество тромбоцитов __ 100 000/__ л (независимо от переливания крови)
  • Гемоглобин __ 9,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитов)

• Адекватная функция почек определяется как:

  - Креатинин сыворотки в зависимости от возраста следующим образом: Возраст (лет) Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл)

  __5/5 младше возраста __ 10/10 младше возраста __ 15/больше 15 лет 0,8 1,0 1,2 1,5 ИЛИ клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) __ 70 мл/мин/1,73 м2

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) __ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста, и
  • Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) (аланиновая трансаминаза (ALT)) __ 5 x верхняя граница нормы (ULN) для возраста, и
  • Сывороточный альбумин __ 2 г/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) менее 1,3 (или менее 3 на антикоагулянтах)
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5x ULN

• Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) натощак Холестерин:

  • Пациенты должны иметь уровень холестерина ЛПНП натощак в пределах нормы в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • Пациенты, принимающие средства для снижения уровня холестерина, должны принимать одно лекарство и стабильную дозу в течение не менее 4 недель.

• Холестерин сыворотки натощак:

  - меньше или равно 300 мг/дл ИЛИ меньше или равно 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак меньше или равны 2,5x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.

• Подписанное информированное согласие/согласие

Критерий исключения:

• Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом. Пациентам с эндокринной недостаточностью при необходимости разрешается прием физиологических или стрессовых доз стероидов.
• Доказательства активного поражения, включая: плексиформную нейрофиброму, злокачественную опухоль оболочки периферического нерва или другой рак, требующий одновременного лечения химиотерапией или лучевой терапией. Пациенты, не нуждающиеся в лечении этих поражений, имеют право на этот протокол.

• Пациенты, которые:

  • перенесли серьезную операцию или серьезную травму в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата;
  • не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии, но исключающая процедуру введения центрального венозного доступа), или
  • может потребоваться серьезное хирургическое вмешательство в ходе исследования.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки.
• Пациенты с активным геморрагическим диатезом или принимающие пероральные антивитаминные препараты К (за исключением низких доз кумарина).

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации.
  • нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание.
  • резкое нарушение функции легких.
  • неконтролируемый диабет, определяемый по уровню глюкозы в сыворотке крови натощак более чем в 1,5 раза выше ВГН.
  • активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции.
  • заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские заболевания, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая инфекция, тяжелая недостаточность питания, хронические заболевания печени или почек, активное изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Известная история серопозитивности к ВИЧ или известного иммунодефицита.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию RAD001 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Назогастральный зонд (трубка НГ) разрешен.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не дали согласия на использование эффективного метода контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после этого. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в течение 7 дней до введения RAD001 и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR).
• Зубные брекеты или протезы, которые мешают визуализации опухоли.
• История несоблюдения лечебных режимов.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол или которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.