Everolimus para niños con gliomas de bajo grado progresivos radiográficos refractarios a la quimioterapia NF1 (NFC-RAD001)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico: todos los pacientes deben tener un glioma de bajo grado progresivo radiográficamente y al menos dos de los siguientes criterios de diagnóstico para NF1 y/o una mutación del gen patógeno NF1 demostrada en el ADN derivado de sangre periférica:
• Seis o más manchas café con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepuberales o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos pospuberales)
• Pecas en la axila y/o región inguinal
• neurofibroma plexiforme
• Dos o más nódulos de Lisch
• Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
• Un familiar de primer grado con NF1
• Un glioma de la vía óptica
• Estado de la enfermedad: todos los pacientes deben tener un glioma de bajo grado radiográficamente progresivo (incluidos los gliomas de la vía visual relacionados con NF1) después del fracaso de un régimen que contiene carboplatino. Los pacientes con enfermedad recurrente/progresiva no requieren una biopsia para confirmar el diagnóstico.
• Enfermedad evaluable o medible: los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los criterios descritos en la Sección 9. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Edad: Los pacientes deben tener más de 1 año y menos o igual a 21 años de edad al momento de ingresar al estudio.
• Performance Level: Karnofsky 50% para pacientes mayores de 10 años y Lansky 50% para pacientes de 10 años (Apéndice I). Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Terapia previa
• Los pacientes deben haber fallado o no haber podido tolerar un régimen basado en carboplatino.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.
• Quimioterapia mielosupresora: No debe haber recibido dentro de las 4 semanas previas al ingreso a este estudio (6 semanas si nitrosourea previa).
• Factores de crecimiento hematopoyético: Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento.
• Biológico (agente antineoplásico): Al menos 14 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 14 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. Estos pacientes deben discutirse con el presidente del estudio caso por caso.
• Medicamentos en investigación: los pacientes no deben haber recibido un medicamento en investigación dentro de los 14 días.
• Esteroides: Los pacientes con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides si es necesario.
• Inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4): es posible que los pacientes no estén recibiendo actualmente inhibidores potentes del CYP3A4 y que no hayan recibido estos medicamentos en la semana anterior al ingreso al estudio. Éstas incluyen:
• Antibióticos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina Agentes anti-VIH: delavirdina, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, fluconazol (dosis superiores a 200 mg/día), voriconazol
• Antidepresivos: nefazodona, fluvoxamina Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, diltiazem
• Varios: amiodarona,
• Además, se debe evitar el jugo de toronja, ya que inhibe el CYP3A4.
• Inductores de CYP3A4: los pacientes también deben evitar la hierba de San Juan, un inductor de CYP3A4
• Anticonvulsivos inductores de enzimas: Es posible que los pacientes no estén tomando anticonvulsivos inductores de enzimas y que no hayan recibido estos medicamentos en la semana anterior al ingreso al estudio, ya que estos pacientes pueden experimentar una disposición diferente del fármaco. Estos medicamentos incluyen:
• Carbamazepina (Tegretol)
• Felbamato (Felbatol)
• fenobarbitol
• Fenitoína (Dilantin)
• Primidona (Mysoline)
• Oxcarbazepina (Trileptal)
• Radioterapia (XRT):
• deben haber transcurrido 6 meses si el paciente ha recibido XRT de campo involucrado o bisturí gamma que incluye todas las lesiones diana (es decir, no hay restricción si surge una nueva lesión fuera del campo de radiación o si una lesión no irradiada progresa);
• Deben haber transcurrido 6 meses si el paciente ha recibido XRT craneoespinal.
• Deben haber transcurrido 6 semanas si el paciente ha recibido radiación en áreas fuera del glioma óptico.
• Cirugía: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde que se sometió a una cirugía mayor.
• Requisitos de función de órganos:

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) __1000/__L
  • Recuento de plaquetas __ 100.000/__ L (independiente de transfusiones)
  • Hemoglobina __ 9.0 gm/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos (RBC))

• Función renal adecuada definida como:

  - Una creatinina sérica basada en la edad de la siguiente manera: Edad (años) Creatinina sérica máxima (mg/dL)

  __5 / 5 menor que la edad __ 10 / 10 menor que la edad __ 15/ mayor que 15 0,8 1,0 1,2 1,5 O un aclaramiento de creatinina o una tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos __ 70 ml/min/1,73 m2

• Función hepática adecuada definida como:

  • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) __ 1.5 x límite superior normal (ULN) para la edad, y
  • Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina transaminasa (ALT)) __ 5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad, y
  • Albúmina sérica __ 2 g/dL
  • Razón internacional normalizada (INR) inferior a 1,3 (o inferior a 3 en anticoagulantes)
  • Creatinina sérica inferior o igual a 1,5x LSN

• Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en ayunas:

  • Los pacientes deben tener un colesterol LDL en ayunas dentro del rango normal según las pautas institucionales
  • Los pacientes que toman un agente reductor del colesterol deben tomar un solo medicamento y una dosis estable durante al menos 4 semanas.

• Colesterol sérico en ayunas:

  - inferior o igual a 300 mg/dL O inferior o igual a 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas inferior o igual a 2,5x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.

• Consentimiento/asentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor. Los pacientes con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides si es necesario.
• Evidencia de una lesión activa que incluye: neurofibroma plexiforme, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento concomitante con quimioterapia o radioterapia. Los pacientes que no requieren tratamiento para estas lesiones son elegibles para este protocolo.

• Pacientes que:

  • haber tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio;
  • no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general pero excluye un procedimiento para la inserción de un acceso venoso central), o
  • puede requerir cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto cumarina en dosis bajas).

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • insuficiencia cardiaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association.
  • angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
  • función pulmonar gravemente deteriorada.
  • diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas superior a 1,5x LSN.
  • infecciones activas (agudas o crónicas) o graves no controladas.
  • enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
• Otras enfermedades médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio (es decir, diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección grave, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal crónica, ulceración activa del tracto gastrointestinal (GI) superior).
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o inmunodeficiencia conocida.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de RAD001 (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Se permite una sonda nasogástrica (sonda NG).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo efectivo durante el tiempo que reciben el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores a la administración de RAD001 y deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero.
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR).
• Aparatos dentales o prótesis que interfieren con las imágenes del tumor.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con el protocolo o que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.