Everolimus voor kinderen met NF1 chemotherapie-refractaire radiografische progressieve laaggradige gliomen (NFC-RAD001)

Inclusiecriteria:

• Diagnose: Alle patiënten moeten een radiografisch progressief laaggradig glioom hebben en ten minste twee van de volgende diagnostische criteria voor NF1, en/of een pathogene NF1-genmutatie die is aangetoond in uit perifeer bloed verkregen DNA:
• Zes of meer café-au-lait-plekken (groter dan of gelijk aan 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of groter dan of gelijk aan 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
• Sproeten in de oksel en/of liesstreek
• Plexiform neurofibroom
• Twee of meer Lisch knobbeltjes
• Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
• Een eerstegraads familielid met NF1
• Een glioom van de optische baan
• Ziektestatus: Alle patiënten moeten radiografisch progressief laaggradig glioom (inclusief NF1-gerelateerde gliomen van de visuele baan) hebben nadat een behandeling met carboplatine heeft gefaald. Patiënten met recidiverende/progressieve ziekte hebben geen biopsie nodig om de diagnose te bevestigen.
• Evalueerbare of meetbare ziekte: patiënten moeten ten minste één evalueerbare of meetbare ziekteplaats hebben volgens de criteria beschreven in rubriek 9. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
• Leeftijd: Patiënten moeten ouder zijn dan 1 jaar en jonger dan of gelijk aan 21 jaar op het moment van deelname aan het onderzoek.
• Prestatieniveau: Karnofsky 50% voor patiënten ouder dan 10 jaar en Lansky 50% voor patiënten ouder dan 10 jaar (bijlage I). Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.
• Voorafgaande therapie
• Patiënten moeten een op carboplatine gebaseerd regime hebben gefaald of niet hebben kunnen verdragen.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
• Myelosuppressieve chemotherapie: Mag niet binnen 4 weken na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen (6 weken indien eerder nitroso-ureum).
• Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 7 dagen na voltooiing van de therapie met een groeifactor.
• Biologisch (antineoplastisch middel): ten minste 14 dagen na voltooiing van de therapie met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 14 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. Deze patiënten moeten per geval met de Studievoorzitter worden besproken.
• Geneesmiddelen voor onderzoek: Patiënten mogen binnen 14 dagen geen geneesmiddel voor onderzoek hebben gekregen.
• Steroïden: Patiënten met endocriene deficiënties mogen indien nodig fysiologische of stressdoses steroïden krijgen.
• Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers: Het is mogelijk dat patiënten momenteel geen sterke remmers van CYP3A4 krijgen en deze medicijnen mogelijk niet binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek hebben gekregen. Deze omvatten:
• Antibiotica: claritromycine, erytromycine, troleandomycine Anti-hiv-middelen: delavirdine, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, fluconazol (doses hoger dan 200 mg/dag), voriconazol
• Antidepressiva: nefazodon, fluvoxamine Calciumantagonisten: verapamil, diltiazem
• Diversen: amiodaron,
• Bovendien moet grapefruitsap worden vermeden, omdat het CYP3A4 remt.
• CYP3A4-inductoren: patiënten moeten ook sint-janskruid, een inductor van CYP3A4, vermijden
• Enzym-inducerende anti-epileptica: Het is mogelijk dat patiënten geen enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken en deze medicijnen misschien niet hebben gekregen binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, aangezien deze patiënten een andere geneesmiddelbereidheid kunnen ervaren. Deze medicijnen omvatten:
• Carbamazepine (Tegretol)
• Felbamaat (Felbatol)
• Fenobarbitol
• Fenytoïne (Dilantin)
• Primidon (Mysoline)
• Oxcarbazepine (Trileptal)
• Bestralingstherapie (XRT):
• 6 maanden moeten zijn verstreken als de patiënt betrokken veld-XRT of gammames heeft gekregen dat alle doellaesies omvat (d.w.z. er is geen beperking als een nieuwe laesie ontstaat buiten het stralingsveld of een niet-bestraalde laesie voortschrijdt);
• Er moeten 6 maanden zijn verstreken als de patiënt craniospinale XRT heeft gekregen.
• Er moeten 6 weken zijn verstreken als de patiënt is bestraald naar gebieden buiten het optische glioom.
• Chirurgie: er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de grote operatie.
• Vereisten voor orgaanfuncties:

• Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) __1000/__L
  • Aantal bloedplaatjes __ 100.000/__ L (transfusieonafhankelijk)
  • Hemoglobine __ 9,0 gm/dL (kan transfusies van rode bloedcellen (RBC) krijgen)

• Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

  - Een serumcreatinine gebaseerd op leeftijd als volgt: Leeftijd (jaren) Maximum serumcreatinine (mg/dL)

  __5 / 5 jonger dan __ 10 / 10 jonger dan __ 15/ groter dan 15 0,8 1,0 1,2 1,5 OF een creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  • Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) __ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, en
  • Serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) (alaninetransaminase (ALT)) __ 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, en
  • Serumalbumine __ 2 g/dL
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) minder dan 1,3 (of minder dan 3 op anticoagulantia)
  • Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5x ULN

• Vasten Lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL) Cholesterol:

  • Patiënten moeten een nuchter LDL-cholesterol hebben binnen het normale bereik volgens de richtlijnen van de instelling
  • Patiënten die een cholesterolverlagend middel gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken één enkel medicijn en een stabiele dosis gebruiken

• Nuchter serumcholesterol:

  - minder dan of gelijk aan 300 mg/dL OF minder dan of gelijk aan 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden minder dan of gelijk aan 2,5x ULN. OPMERKING: Als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.

• Ondertekende geïnformeerde toestemming/instemming

Uitsluitingscriteria:

• Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum. Patiënten met endocriene deficiënties mogen indien nodig fysiologische of stressdoses steroïden krijgen.
• Bewijs van een actieve laesie, waaronder: plexiform neurofibroom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker die gelijktijdige behandeling met chemotherapie of bestralingstherapie vereist. Patiënten die geen behandeling voor deze laesies nodig hebben, komen in aanmerking voor dit protocol.

• Patiënten die:

  • een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan binnen 2 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel;
  • niet hersteld bent van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie maar met uitsluiting van een procedure voor het inbrengen van een centrale veneuze toegang), of
  • kan tijdens de studie een grote operatie nodig hebben.
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese of orale anti-vitamine K-medicatie (behalve lage dosis coumarine).

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV.
  • onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte.
  • ernstig verminderde longfunctie.
  • ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose hoger dan 1,5x ULN.
  • actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties.
  • leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis.
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ernstige infectie, ernstige ondervoeding, chronische lever- of nierziekte, actieve ulceratie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal).
• Een bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit of bekende immunodeficiëntie.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RAD001 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie). Een neussonde (NG-sonde) is toegestaan.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de tijd dat ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en gedurende 3 maanden daarna. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van RAD001 een zwangerschapstest en moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer.
• Tandbeugels of prothese die de beeldvorming van tumoren verstoort.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven of die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.