Everolimus til børn med NF1 kemoterapi-refraktær radiografisk progressiv lavgradig gliom (NFC-RAD001)

Inklusionskriterier:

• Diagnose: Alle patienter skal have et radiografisk progressivt lavgradigt gliom og mindst to af følgende diagnostiske kriterier for NF1 og/eller en patogen NF1-genmutation påvist i perifert blod-afledt DNA:
• Seks eller flere café-au-lait-pletter (større end eller lig med 0,5 cm i præpubertale emner eller større end eller lig med 1,5 cm i postpubertale emner)
• Fregner i aksillen og/eller lyskeregionen
• Plexiform neurofibrom
• To eller flere Lisch-knuder
• En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
• En førstegradsslægtning med NF1
• En optisk pathway gliom
• Sygdomsstatus: Alle patienter skal have radiografisk progressivt lavgradigt gliom (inklusive NF1-relaterede synsvejgliomer) efter svigt af et carboplatinholdigt regime. Patienter med tilbagevendende/progressiv sygdom behøver ikke en biopsi for at bekræfte diagnosen.
• Evaluerbar eller målbar sygdom: Patienter skal have mindst ét ​​evaluerbart eller målbart sygdomssted i henhold til kriterierne beskrevet i afsnit 9. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
• Alder: Patienter skal være over 1 år og mindre end eller lig med 21 år på tidspunktet for studiestart.
• Ydeevneniveau: Karnofsky 50 % for patienter over 10 år og Lansky 50 % for patienter på 10 år (bilag I). Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.
• Forudgående terapi
• Patienterne skal have svigtet eller ikke kunne tolerere et carboplatin-baseret regime.
• Patienter skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Må ikke have modtaget inden for 4 uger efter start på denne undersøgelse (6 uger hvis tidligere nitrosourea).
• Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 7 dage efter afsluttet behandling med en vækstfaktor.
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået ud over 14 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Disse patienter skal drøftes med studielederen fra sag til sag.
• Undersøgelseslægemidler: Patienter må ikke have modtaget et forsøgslægemiddel inden for 14 dage.
• Steroider: Patienter med endokrine mangler har lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt.
• Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere: Patienter får muligvis ikke i øjeblikket stærke hæmmere af CYP3A4 og har muligvis ikke modtaget disse lægemidler inden for 1 uge før studiestart. Disse omfatter:
• Antibiotika: clarithromycin, erythromycin, troleandomycin Anti-HIV-midler: delavirdin, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir, lopinavir
• Antisvampemidler: itraconazol, ketoconazol, fluconazol (doser større end 200 mg/dag), voriconazol
• Antidepressiva: nefazodon, fluvoxamin Calciumkanalblokkere: verapamil, diltiazem
• Diverse: amiodaron,
• Derudover bør grapefrugtjuice undgås, da det hæmmer CYP3A4.
• CYP3A4-inducere: Patienter skal også undgå perikon, en inducer af CYP3A4
• Enzyminducerende antikonvulsiva: Patienter tager muligvis ikke enzyminducerende antikonvulsiva og har muligvis ikke modtaget disse medikamenter inden for 1 uge før studiestart, da disse patienter kan opleve anderledes lægemiddeldisposition. Disse lægemidler omfatter:
• Carbamazepin (Tegretol)
• Felbamate (Felbatol)
• Phenobarbitol
• Phenytoin (Dilantin)
• Primidon (Mysoline)
• Oxcarbazepin (Trileptal)
• Strålebehandling (XRT):
• 6 måneder skal være forløbet, hvis patienten har modtaget involveret felt-XRT eller gammakniv, der omfatter alle mållæsioner (dvs. der er ingen begrænsning, hvis en ny læsion opstår uden for strålefeltet, eller en ikke-bestrålet læsion skrider frem);
• Der skal være gået 6 måneder, hvis patienten har fået kraniospinal XRT.
• Der skal være gået 6 uger, hvis patienten har modtaget stråling til områder uden for optisk gliom.
• Operation: Der skal være gået mindst 2 uger siden en større operation.
• Organfunktionskrav:

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) __1000/__L
  • Blodpladeantal __ 100.000/__ L (transfusionsuafhængig)
  • Hæmoglobin __ 9,0 gm/dL (kan modtage røde blodlegemer (RBC) transfusioner)

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

  - En serumkreatinin baseret på alder som følger: Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

  __5/5 under alder __ 10/10 under alder __ 15/ større end 15 0,8 1,0 1,2 1,5 ELLER en kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) __ 70ml/min/1,73 m2

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  • Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) __ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder, og
  • Serum glutaminisk pyrodruevintransaminase (SGPT) (alanintransaminase (ALT)) __ 5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder, og
  • Serumalbumin __ 2 g/dL
  • International normaliseret ratio (INR) mindre end 1,3 (eller mindre end 3 på antikoagulantia)
  • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5x ULN

• Fastende low-density lipoprotein kolesterol (LDL) kolesterol:

  • Patienter skal have et fastende LDL-kolesterol inden for normalområdet i henhold til institutionelle retningslinjer
  • Patienter, der tager et kolesterolsænkende middel, skal være på en enkelt medicin og på en stabil dosis i mindst 4 uger

• Fastende serum kolesterol:

  - mindre end eller lig med 300 mg/dL ELLER mindre end eller lig med 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider mindre end eller lig med 2,5x ULN. BEMÆRK: Hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.

• Underskrevet informeret samtykke/samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel. Patienter med endokrine mangler har lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt.
• Bevis på en aktiv læsion, herunder: plexiform neurofibrom, ondartet perifer nerveskedetumor eller anden cancer, der kræver samtidig behandling med kemoterapi eller strålebehandling. Patienter, der ikke har behov for behandling for disse læsioner, er berettiget til denne protokol.

• Patienter, der:

  • har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 2 uger efter start af studielægemidlet;
  • ikke er kommet sig over bivirkningerne fra nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi, men med undtagelse af en procedure til indsættelse af central venøs adgang), eller
  • kan kræve større operation i løbet af undersøgelsen.
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
• Patienter med en aktiv blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (undtagen lavdosis kumarin).

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV.
  • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter påbegyndelse af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom.
  • alvorligt nedsat lungefunktion.
  • ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose større end 1,5x ULN.
  • aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner.
  • leversygdom såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis.
• Anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen (dvs. ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hypertension, alvorlig infektion, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresygdom, aktiv sårdannelse i den øvre mave-tarmkanal).
• En kendt historie med HIV seropositivitet eller kendt immundefekt.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​RAD001 signifikant (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). En nasogastrisk sonde (NG-slange) er tilladt.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode i den tid, de modtager undersøgelseslægemidlet og i 3 måneder derefter. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder vil blive givet en graviditetstest inden for 7 dage før administration af RAD001 og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et pattedyrsmål af rapamycin (mTOR)-hæmmer.
• Tandbøjler eller proteser, der forstyrrer tumorbilleddannelse.
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer.
• Patienter, der er uvillige til eller ude af stand til at overholde protokollen, eller som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.