Everolimus für Kinder mit NF1 Chemotherapie-refraktärem röntgenologischem progressivem Low-Grade-Gliom (NFC-RAD001)

Einschlusskriterien:

• Diagnose: Alle Patienten müssen ein röntgenologisch fortschreitendes niedriggradiges Gliom und mindestens zwei der folgenden diagnostischen Kriterien für NF1 und/oder eine pathogene NF1-Genmutation haben, die in DNA aus peripherem Blut nachgewiesen wurde:
• Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (größer als oder gleich 0,5 cm bei präpubertären Personen oder größer als oder gleich 1,5 cm bei postpubertären Personen)
• Sommersprossen in der Achsel- und/oder Leistengegend
• Plexiformes Neurofibrom
• Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
• Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)
• Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
• Ein Sehbahngliom
• Krankheitsstatus: Alle Patienten müssen nach Versagen einer Carboplatin-haltigen Therapie ein röntgenologisch fortschreitendes niedriggradiges Gliom (einschließlich NF1-bedingter Gliome der Sehbahn) haben. Patienten mit rezidivierender/progressiver Erkrankung benötigen keine Biopsie zur Bestätigung der Diagnose.
• Auswertbare oder messbare Erkrankung: Die Patienten müssen mindestens einen auswertbaren oder messbaren Krankheitsort gemäß den in Abschnitt 9 beschriebenen Kriterien aufweisen. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss seit der Bestrahlung eine Progression nachgewiesen werden.
• Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts älter als 1 Jahr und kleiner oder gleich 21 Jahre alt sein.
• Leistungsniveau: Karnofsky 50 % für Patienten über 10 Jahren und Lansky 50 % für Patienten über 10 Jahren (Anhang I). Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.
• Vorherige Therapie
• Die Patienten müssen ein auf Carboplatin basierendes Regime versagt haben oder nicht vertragen haben.
• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 4 Wochen nach Eintritt in diese Studie (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung) erhalten worden sein.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor.
• Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 14 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 14 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Diese Patienten müssen im Einzelfall mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Prüfpräparate: Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen kein Prüfpräparat erhalten haben.
• Steroide: Patienten mit endokrinem Mangel dürfen bei Bedarf physiologische oder Belastungsdosen von Steroiden erhalten.
• Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren: Die Patienten erhalten derzeit möglicherweise keine starken CYP3A4-Inhibitoren und haben diese Medikamente möglicherweise nicht innerhalb von 1 Woche vor Studieneintritt erhalten. Diese beinhalten:
• Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin Anti-HIV-Mittel: Delavirdin, Nelfinavir, Amprenavir, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir
• Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol (Dosen über 200 mg/Tag), Voriconazol
• Antidepressiva: Nefazodon, Fluvoxamin Calciumkanalblocker: Verapamil, Diltiazem
• Sonstiges: Amiodaron,
• Außerdem sollte Grapefruitsaft vermieden werden, da er CYP3A4 hemmt.
• CYP3A4-Induktoren: Patienten müssen auch Johanniskraut, einen Induktor von CYP3A4, vermeiden
• Enzyminduzierende Antikonvulsiva: Die Patienten nehmen möglicherweise keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva ein und haben diese Medikamente möglicherweise nicht innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn erhalten, da bei diesen Patienten eine andere Arzneimitteldisposition auftreten kann. Zu diesen Medikamenten gehören:
• Carbamazepin (Tegretol)
• Felbamat (Felbatol)
• Phenobarbitol
• Phenytoin (Dilantin)
• Primidon (Mysolin)
• Oxcarbazepin (Trileptal)
• Strahlentherapie (XRT):
• 6 Monate müssen verstrichen sein, wenn der Patient ein involviertes Feld-XRT oder Gamma-Messer erhalten hat, das alle Zielläsionen umfasst (d. h. es gibt keine Einschränkung, wenn eine neue Läsion außerhalb des Bestrahlungsfelds entsteht oder eine nicht bestrahlte Läsion fortschreitet);
• 6 Monate müssen vergangen sein, wenn der Patient eine kraniospinale XRT erhalten hat.
• 6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn der Patient Bereiche außerhalb des Optikusglioms bestrahlt hat.
• Operation: Seit einer größeren Operation müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
• Anforderungen an die Organfunktion:

• Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) __1000/__L
  • Thrombozytenzahl __ 100.000/__ L (transfusionsunabhängig)
  • Hämoglobin __ 9,0 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) erhalten)

• Angemessene Nierenfunktion definiert als:

  - Serumkreatinin basierend auf dem Alter wie folgt: Alter (Jahre) Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

  __5 / 5 unter Alter __ 10 / 10 unter Alter __ 15/ über 15 0,8 1,0 1,2 1,5 ODER eine Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) __ 70 ml/min/1,73 m2

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) __ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter und
  • Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Transaminase (ALT)) __ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter und
  • Serumalbumin __ 2 g/dl
  • International Normalized Ratio (INR) kleiner als 1,3 (oder kleiner als 3 bei Antikoagulanzien)
  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5x ULN

• Fasten Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL) Cholesterin:

  • Die Patienten müssen gemäß den institutionellen Richtlinien ein Nüchtern-LDL-Cholesterin innerhalb des normalen Bereichs haben
  • Patienten, die ein cholesterinsenkendes Arzneimittel einnehmen, müssen mindestens 4 Wochen lang ein einzelnes Medikament und eine stabile Dosis einnehmen

• Nüchtern-Serumcholesterin:

  - kleiner oder gleich 300 mg/dL ODER kleiner oder gleich 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyzeride kleiner oder gleich 2,5x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.

• Unterschriebene Einverständniserklärung/Zustimmung

Ausschlusskriterien:

• Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Patienten mit endokrinen Defiziten dürfen bei Bedarf physiologische oder Belastungsdosen von Steroiden erhalten.
• Nachweis einer aktiven Läsion, einschließlich: plexiformes Neurofibrom, bösartiger peripherer Nervenscheidentumor oder anderer Krebs, der eine gleichzeitige Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert. Patienten, die keine Behandlung dieser Läsionen benötigen, sind für dieses Protokoll geeignet.

• Patienten, die:

  • innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten;
  • sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Erfordernis einer Vollnarkose, jedoch mit Ausnahme eines Verfahrens zum Einführen eines zentralvenösen Zugangs) oder
  • kann im Verlauf der Studie eine größere Operation erforderlich machen.
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen.
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese oder mit oralen Anti-Vitamin-K-Medikamenten (außer niedrig dosiertem Cumarin).

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV.
  • instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
  • stark eingeschränkte Lungenfunktion.
  • unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose von mehr als 1,5 x ULN.
  • aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen.
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis.
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (d. h. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere Infektion, schwere Unterernährung, chronische Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Ulzeration des oberen Gastrointestinaltrakts (GI)).
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität oder bekannter Immunschwäche.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von RAD001 erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Eine Magensonde (NG-Sonde) ist erlaubt.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Zeit, in der sie das Studienmedikament erhalten, und für 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter werden innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 einem Schwangerschaftstest unterzogen und müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum haben.
• Patienten, die zuvor mit einem Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitor behandelt wurden.
• Zahnspangen oder Prothesen, die die Tumordarstellung stören.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können oder die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.