Sitagliptiinin suojaavat vaikutukset β-solujen toimintaan potilailla, joilla on aikuisiän piilevä autoimmuunidiabetes (LADA) (DPP-ⅣLADA)
maanantai 30. heinäkuuta 2018 päivittänyt: Zhiguang Zhou, European Foundation for the Study of Diabetes
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia sitagliptiinin suojaavia vaikutuksia β-solujen toimintaan potilailla, joilla on aikuisiän latentti autoimmuunidiabetes (LADA) ja sen mekanismeja.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Aikuisvaiheen piilevä autoimmuunidiabetes (LADA), joka etiologisesti kuuluu tyypin 1 diabetekseen (T1D), jolle on tunnusomaista saarekeautovasta-aineiden, kuten saarekesoluvasta-aineen (ICA) ja glutamiinihappodekarboksylaasivasta-aineen (GADA) esiintyminen, ja se on altis kehittää β-solujen vajaatoimintaa.
LADA:n hoidon tavoitteet ovat autoimmuuni-β-solujen tuhoutumisen estäminen, saarekkeiden toiminnan säilyttäminen ja diabeettisten komplikaatioiden ehkäisy.
Äskettäin FDA on hyväksynyt kaksi yhdisteluokkaa tyypin 2 diabeteksen (T2D) terapeuttisiksi aineiksi: glukagonin kaltaisen peptidi-1 (GLP-1) -reseptorin agonisti (inkretiiniä jäljittelevä) eksenatidi (Byetta) ja dipeptidyylipeptidaasi IV (DPP- IV) estäjä sitagliptiini (Januvia) ja vildagliptiini (Galvus).
Niiden on osoitettu vähentävän HbA1c:tä, paastoglukoosia ja parantavan β-solujen toimintaa T2D-potilailla monoterapiana tai yhdessä metformiinin tai tiatsolidiinidionien kanssa.
Lisäksi in vitro -tutkimukset osoittivat, että inkretiinipohjainen hoito voi stimuloida β-solujen lisääntymistä ja eloonjäämistä, lisätä β-solun insuliinipitoisuutta ja estää apoptoosia.
Lisäksi useat lyhytaikaiset pilottitutkimukset viittaavat siihen, että GLP-1:llä voi olla myös potentiaalia T1D:n hoitoon.
Useat havainnot viittaavat siihen, että Ex-4 voi toimia myös immuunivasteen säätelijänä sen mahdollisten vaikutusten lisäksi, että se vaikuttaa p-solujen lisääntymiseen.
Siksi oletimme, että DPP-IV:n estäjät voivat tarjota terapeuttisia etuja T1D: ssä, vaikka tutkimusta ei ole raportoitu.
β-solutoiminnan lisäksi toinen tärkeä kohde on insuliiniherkkyys.
Mitä tulee DPP-IV:n estäjiin, kliiniset tutkimukset osoittivat niiden suotuisat vaikutukset insuliiniherkkyyteen potilailla, joilla oli T2D ja heikentynyt paastoglukoosi (IFG) sekä diabeettisessa rottamallissa.
Haluaisimme edelleen tutkia sitagliptiinin mahdollista vaikutusta insuliiniherkkyyteen LADA-potilailla käyttämällä homeostaasimallin arviointia insuliiniresistenssiindeksille (HOMA-IR) ja euglykeemisellä puristintekniikalla.
Lisäksi systeemisellä tulehduksella, joka liittyy laajaan joukkoon plasmaproteiineja ja tulehdusta edistäviä sytokiinejä (eli C-reaktiivinen proteiini (CRP), tuumorinekroositekijä-α (TNF-α), interleukiini-6), on lisärooli insuliiniresistenssin patogeneesi diabeteksessa.
On mielenkiintoista tutkia adipokiineja ja proinflammatorisia sytokiineja sitagliptiinihoidon jälkeen tutkimuksessa.
Siksi pyrimme tutkimaan sitagliptiinin ja insuliinin vaikutuksia β-solujen toimintaan, insuliiniherkkyyteen, tulehdusta edistäviin sytokiineihin ja immuunisäätelyyn, mukaan lukien Teff- ja Treg-taajuus, sekä LADA-potilaiden toimintaan.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
30
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Hunan
-
Changsha, Hunan, Kiina, 410011
- Diabetes Center, Institute of Metabolism and Endocrinology, Second Xiangya Hospital, Central South University
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
21 vuotta - 66 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Diabetes diagnosoitu WHO:n vuoden 1999 raportin mukaan.
- Ikä alkaessa 25-70 vuotta.
- Sairauden kesto alle 3 vuotta.
- Ei ketoasidoosia ensimmäisten 6 kuukauden aikana diabeteksen diagnosoinnista.
- GADA-positiivinen kahdesti kuukauden sisällä.
- Paasto-C-peptidin (FCP) taso 0,2 nmol/l tai enemmän.
Poissulkemiskriteerit:
- Insuliinin tarve yli 0,8 yksikköä/kg/vrk.
- Todisteet kroonisesta infektiosta tai akuutista infektiosta vaikuttivat verensokeritasoon neljän viikon aikana ennen käyntiä 1.
- Kaikki pahanlaatuiset kasvaimet historiassa.
- Raskaus, imetys tai suunniteltu raskaus kahden vuoden sisällä.
- Toissijainen diabetes.
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii lääkehoitoa.
- Munuaissairaus tai munuaisten vajaatoiminta tai diabeettinen nefropatia, johon viittaa seerumin kreatiniinitaso ≥1,5 mg/dl (132 μmol/L) miehillä ja ≥1,4 mg/dl (123 μmol/L) naisilla tai epänormaali kreatiniinipuhdistuma käynnillä 1.
- Samanaikainen sairaus, joka voi häiritä teho- ja turvallisuustietojen tulkintaa tutkimuksen aikana.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Sitagliptiini
Potilaat saavat insuliinihoitoa sitagliptiinilla.
|
sitagliptiinitabletti, 100 mg p.o. qd, 2 vuotta
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Insuliini
Potilaat saavat insuliinihoitoa ilman sitagliptiinia.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sitagliptiinin vaikutukset LADA-potilaiden β-solujen toimintaan ja insuliiniherkkyyteen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sitagliptiinin mahdolliset immunomoduloivat vaikutukset LADA-potilailla
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Patogeenisten Teff-solujen (CD4+Th1, Th2, Th17 ja CD8+) ja CD4+CD25+Foxp3+Treg-solujen esiintymistiheyden muutos ennen ja jälkeen sitagliptiinihoidon LADA-potilailla.
|
2 vuotta
|
|
Sitagliptiinin mahdolliset immunomoduloivat vaikutukset LADA-potilailla
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Sitagliptiinin vaikutus Teff- ja Treg-solujen sytokiinituotantoon ennen ja jälkeen sitagliptiinihoidon LADA-potilailla.
|
2 vuotta
|
|
Sitagliptiinin mahdolliset immunomoduloivat vaikutukset LADA-potilailla
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Sitagliptiinin vaikutus Treg-solujen Foxp3-mRNA-ilmentymiseen ja Th17-solujen RORγT-mRNA-ilmentymiseen ennen ja jälkeen sitagliptiinihoidon LADA-potilailla.
|
2 vuotta
|
|
Sitagliptiinin mahdolliset immunomoduloivat vaikutukset LADA-potilailla
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Glutamiinihappodekarboksylaasi 65 (GAD65) -reaktiivisten interferoni-y-Th1-, IL-4-Th2-, IL-17-Th17- ja IL-10-Treg-solujen vertailu entsyymikytketyllä immunospotilla (ELISPOT) ennen ja jälkeen sitagliptiinihoidon LADA-potilaat.
|
2 vuotta
|
|
Sitagliptiinin mahdolliset immunomoduloivat vaikutukset LADA-potilailla
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Adiponektiinin, IL-6:n, IL-17:n ja CRP:n jne. muutos ennen ja jälkeen sitagliptiinihoidon LADA-potilailla.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Päätutkija: Zhiguang Zhou, M.D., Ph.D., Diabetes Center, Institute of Metabolism and Endocrinology, Second Xiangya Hospital, Central South University, China
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowles W, Mackay IR. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes. 1993 Feb;42(2):359-62. doi: 10.2337/diab.42.2.359.
- Dupre J. Glycaemic effects of incretins in Type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans. Regul Pept. 2005 Jun 15;128(2):149-57. doi: 10.1016/j.regpep.2004.06.003. Erratum In: Regul Pept. 2006 Mar 15;134(1):67-8.
- Dupre J, Behme MT, Hramiak IM, McFarlane P, Williamson MP, Zabel P, McDonald TJ. Glucagon-like peptide I reduces postprandial glycemic excursions in IDDM. Diabetes. 1995 Jun;44(6):626-30. doi: 10.2337/diab.44.6.626.
- Behme MT, Dupre J, McDonald TJ. Glucagon-like peptide 1 improved glycemic control in type 1 diabetes. BMC Endocr Disord. 2003 Apr 10;3(1):3. doi: 10.1186/1472-6823-3-3.
- Creutzfeldt WO, Kleine N, Willms B, Orskov C, Holst JJ, Nauck MA. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide I(7-36) amide in type I diabetic patients. Diabetes Care. 1996 Jun;19(6):580-6. doi: 10.2337/diacare.19.6.580.
- Zhang J, Tokui Y, Yamagata K, Kozawa J, Sayama K, Iwahashi H, Okita K, Miuchi M, Konya H, Hamaguchi T, Namba M, Shimomura I, Miyagawa JI. Continuous stimulation of human glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in a mouse model (NOD) delays onset of autoimmune type 1 diabetes. Diabetologia. 2007 Sep;50(9):1900-1909. doi: 10.1007/s00125-007-0737-6. Epub 2007 Jul 14.
- Pospisilik JA, Martin J, Doty T, Ehses JA, Pamir N, Lynn FC, Piteau S, Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes. 2003 Mar;52(3):741-50. doi: 10.2337/diabetes.52.3.741.
- Pospisilik JA, Ehses JA, Doty T, McIntosh CH, Demuth HU, Pederson RA. Dipeptidyl peptidase IV inhibition in animal models of diabetes. Adv Exp Med Biol. 2003;524:281-91. doi: 10.1007/0-306-47920-6_34. No abstract available.
- Kim SJ, Nian C, Doudet DJ, McIntosh CH. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV with sitagliptin (MK0431) prolongs islet graft survival in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes. 2008 May;57(5):1331-9. doi: 10.2337/db07-1639. Epub 2008 Feb 25.
- Flentke GR, Munoz E, Huber BT, Plaut AG, Kettner CA, Bachovchin WW. Inhibition of dipeptidyl aminopeptidase IV (DP-IV) by Xaa-boroPro dipeptides and use of these inhibitors to examine the role of DP-IV in T-cell function. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Feb 15;88(4):1556-9. doi: 10.1073/pnas.88.4.1556.
- Reinhold D, Bank U, Buhling F, Lendeckel U, Faust J, Neubert K, Ansorge S. Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor-beta 1 in PWM-stimulated PBMC and T cells. Immunology. 1997 Jul;91(3):354-60. doi: 10.1046/j.1365-2567.1997.d01-2258.x.
- Kahne T, Neubert K, Faust J, Ansorge S. Early phosphorylation events induced by DPIV/CD26-specific inhibitors. Cell Immunol. 1998 Oct 10;189(1):60-6. doi: 10.1006/cimm.1998.1355.
- Yang Z, Zhou Z, Huang G, Ling H, Yan X, Peng J, Li X. The CD4(+) regulatory T-cells is decreased in adults with latent autoimmune diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2007 Apr;76(1):126-31. doi: 10.1016/j.diabres.2006.08.013. Epub 2006 Sep 26.
- Xue S, Wasserfall CH, Parker M, Brusko TM, McGrail S, McGrail K, Moore M, Campbell-Thompson M, Schatz DA, Atkinson MA, Haller MJ. Exendin-4 therapy in NOD mice with new-onset diabetes increases regulatory T cell frequency. Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec;1150:152-6. doi: 10.1196/annals.1447.049.
- Utzschneider KM, Tong J, Montgomery B, Udayasankar J, Gerchman F, Marcovina SM, Watson CE, Ligueros-Saylan MA, Foley JE, Holst JJ, Deacon CF, Kahn SE. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with impaired fasting glucose. Diabetes Care. 2008 Jan;31(1):108-13. doi: 10.2337/dc07-1441. Epub 2007 Oct 1.
- Ahren B, Pacini G, Foley JE, Schweizer A. Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care. 2005 Aug;28(8):1936-40. doi: 10.2337/diacare.28.8.1936.
- Orskov L, Holst JJ, Moller J, Orskov C, Moller N, Alberti KG, Schmitz O. GLP-1 does not not acutely affect insulin sensitivity in healthy man. Diabetologia. 1996 Oct;39(10):1227-32. doi: 10.1007/BF02658511.
- Ahren B, Larsson H, Holst JJ. Effects of glucagon-like peptide-1 on islet function and insulin sensitivity in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb;82(2):473-8. doi: 10.1210/jcem.82.2.3728.
- Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet. 2002 Mar 9;359(9309):824-30. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07952-7.
- Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Long-term treatment with dipeptidyl peptidase IV inhibitor improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in the VDF Zucker rat: a euglycemic-hyperinsulinemic clamp study. Diabetes. 2002 Sep;51(9):2677-83. doi: 10.2337/diabetes.51.9.2677.
- Pietropaolo M, Barinas-Mitchell E, Kuller LH. The heterogeneity of diabetes: unraveling a dispute: is systemic inflammation related to islet autoimmunity? Diabetes. 2007 May;56(5):1189-97. doi: 10.2337/db06-0880. Epub 2007 Feb 23.
- Viswanathan P, Chaudhuri A, Bhatia R, Al-Atrash F, Mohanty P, Dandona P. Exenatide therapy in obese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin. Endocr Pract. 2007 Sep;13(5):444-50. doi: 10.4158/EP.13.5.444.
- Duttaroy A, Voelker F, Merriam LQ, et al. The DPP-4 inhibitor Vildagliptin increases pancreatic β-cell neogenesis and decreases apoptosis. Diabetes, 2005; 54 (Suppl. 1): A141.
- Yang ZF, Zhou ZG, Tang WL, Huang G, Peng J, Li X, He L. [Decrease of FOXP3 mRNA in CD4+ T cells in latent autoimmune diabetes in adult]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006 Sep 26;86(36):2533-6. Chinese.
- Korom S, De Meester I, Stadlbauer TH, Chandraker A, Schaub M, Sayegh MH, Belyaev A, Haemers A, Scharpe S, Kupiec-Weglinski JW. Inhibition of CD26/dipeptidyl peptidase IV activity in vivo prolongs cardiac allograft survival in rat recipients. Transplantation. 1997 May 27;63(10):1495-500. doi: 10.1097/00007890-199705270-00021.
- Yang L, Liang H, Liu X, Wang X, Cheng Y, Zhao Y, Liu L, Huang G, Wang X, Zhou Z. Islet Function and Insulin Sensitivity in Latent Autoimmune Diabetes in Adults Taking Sitagliptin: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 25;106(4):e1529-e1541. doi: 10.1210/clinem/dgab026.
- Wang X, Yang L, Cheng Y, Liang H, Hu J, Zheng P, Huang G, Zhou Z. Downregulation of T-Cell Transcription Factors in Adult Latent Autoimmune Diabetes with High-Titer Glutamic Acid Decaroxylase Antibody. Diabetes Ther. 2019 Jun;10(3):917-927. doi: 10.1007/s13300-019-0594-6. Epub 2019 Mar 20.
- Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z, Li X, Leslie RD, Wang X, Zhou Z. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains beta-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):E876-80. doi: 10.1210/jc.2013-3633. Epub 2014 Jan 16.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Perjantai 1. tammikuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 1. heinäkuuta 2012
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Lauantai 1. joulukuuta 2012
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 5. toukokuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 9. heinäkuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Maanantai 12. heinäkuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 31. heinäkuuta 2018
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 30. heinäkuuta 2018
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. heinäkuuta 2018
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Metaboliset sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Diabetes mellitus
- Diabetes mellitus, tyyppi 1
- Hypoglykeemiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Proteaasin estäjät
- Inkretiinit
- Dipeptidyyli-peptidaasi IV:n estäjät
- Sitagliptiinifosfaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- EFSD DPP-Ⅳ LADA
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .