Kasvaimen immunomodulaatioon liittyvä peptidirokotus potilailla, joilla on pitkälle edennyt metastaattinen melanooma
Vaiheen I/II tutkimus tuumori-immunomodulaatioon liittyvästä peptidirokotuksesta proinflammatorisilla sytokiineilla ja imikimodilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt metastaattinen melanooma
Ihmisen syövät ilmentävät kasvainantigeenejä, joihin sytolyyttiset T-lymfosyytit (CTL) voivat kohdistua. Nämä antigeenit koostuvat pienestä peptidistä, joka on peräisin endogeenisista proteiineista ja jonka HLA-luokan I molekyyli esittelee syöpäsolun pinnalla. Tällaisia antigeenisiä peptidejä, mukaan lukien MAGE-3.A1 ja NA17.A2, on testattu kokeellisissa terapeuttisissa rokotteissa CTL-vasteiden aikaansaamiseksi syöpäpotilailla, joilla on pääasiassa metastaattinen melanooma. Tähän mennessä on havaittu vain harvinaisia kasvainvasteita.
Kasvaimen vastustuskyky CTL-tappamiselle on todennäköisin selitys syöpärokotteiden huonolle teholle. Tämän resistenssin hankkii luultavasti kasvain kehityksensä aikana ja se valitsee sen toistuvan altistuksen spontaaneille antituumoriisille immuunivasteille. Kasvainresistenssin tarkat molekyylimekanismit ovat edelleen tuntemattomia. Havainto, että melanooman etäpesäkkeistä puhdistetut kasvaimeen infiltroivat lymfosyytit (TIL) voivat tunnistaa ja tappaa autologisia kasvainsoluja in vitro, vaikka ne eivät näytä pystyvän kontrolloimaan kasvaimen kasvua in vivo, viittaa siihen, että tämä resistenssi on kasvainympäristön isännöimä sen sijaan, että se olisi yleisen immuunivasteen heikkenemisen seurauksena.
Tutkijat ovat kehittäneet hiiren ihosiirteen hyljinnän mallin, joka jäljittelee melanooman tilannetta. Naaraspuoliset CBA-hiiret eivät hylkää syngeenisiä urospuolisia ihosiirteitä, vaikka ne synnyttävät siirroksen jälkeen spontaanin CTL-vasteen H-Y:tä, urosspesifistä vähäistä histoyhteensopivuusantigeeniä vastaan. Tutkijat ovat testanneet erilaisia kokeellisia menetelmiä, joiden tarkoituksena on saada aikaan tehokas siirteen hylkiminen näissä hiirissä. Tämä saatiin IFN-α:n, IL-2:n, GM-CSF:n yhdistelmällä, jotka annettiin kukin erikseen ihosiirteen alle, yhdistettynä imikimodin paikalliseen käyttöön. Kaikki nämä aineet ovat saatavilla rekisteröityinä lääkkeinä. Tämän ihosiirteen hylkimisen hiiren mallin perusteella tutkijat olettavat, että paikallinen immunomodulaatio tällä yhdistelmällä voi laukaista tehokkaan kasvaimen hyljintäprosessin ja indusoida tehokkaamman ja pitkäkestoisemman antitumoraalisen immuunivasteen peptidirokotuksen jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Potilaat saavat seuraavat hoidot:
Rokotukset:
Rokote on MAGE-3.A1- ja/tai NA17.A2-peptidi, joka vastaa potilaan HLA-tyyppiä ja hänen kasvaimen geeniekspressiota. Jos molemmat antigeenit ilmentyvät, potilas saa molemmat peptidit.
- Paikallinen hoito immunomoduloivien lääkkeiden yhdistelmällä:
Tämä hoito yhdistää IL-2:n, IFN-α:n ja GM-CSF:n peritumoraalisen injektion (6000 IU, 100.000) IU ja 300 ng injektoitua kasvainta kohti, samoin kuin imikimodin paikallinen annostelu (käytetään 24 tunnin ajan). Sytokiinien peritumoraaliset injektiot annetaan päivinä +2,+3,+4,+7,+8 ja +9, ja Aldara®-voidetta levitetään päivinä +2 ja +7 rokotusten 3 ja 4 jälkeen. tai 2 ihovauriota hoidetaan, jos hoidon päivänä 29 on 2 tai useampia tällaisia vaurioita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Bruxelles, Belgia, 1200
- Cliniques universitaires Saint-Luc
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 1. Potilaat, joilla on histologisesti todistettu ihomelanooma jossakin seuraavista AJCC-vaiheista. Alueellinen metastaattinen sairaus (mikä tahansa T; N2c tai N3; M0). Kaukometastaattinen sairaus (mikä tahansa T; mikä tahansa N; M1a, M1b tai M1c*).*paitsi hallitsematon aivometastaasi.
- 2. HLA-A1 tai HLA-A2 (serologian tai molekyylibiologian perusteella).
- 3. MAGE-3-geenin ilmentyminen kasvaimen toimesta, jos potilas on HLA-A1 ja/tai NA17-geenin ilmentyminen kasvaimen toimesta, jos potilas on HLA-A2 (määritetty RT-PCR-analyysillä).
- 4. Mitattavissa oleva sairaus (RECIST v1.1) Potilailla on oltava vähintään 2 ihometastaasia, jotka sopivat perituumoraaliseen injektioon ja kirurgiseen resektioon ja joiden suurin halkaisija on 5 mm tai suurempi.
- 5. Ikä ≥ 18 vuotta.
- 6. Karnosky Performance Status (KPS) ≥70 tai WHO:n suorituskykytila 0 tai 1
- 7. Odotettu elinikä vähintään 6 kuukautta.
- 8. Normaalit laboratorioarvot: Verihiutaleiden määrä ≥100x103/μL, Leukosyyttien määrä ≥ 3x103/μL, Hemoglobiini ≥ 9 g/dl, ASAT ja ALAT ≤ 2xUNL, Seerumin kreatiniini ≤5x UN,1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x UNL, LDH ≤ 1,5 x UNL
- 9. Virusserologia: negatiiviset vasta-aineet HCV:lle ja HIV:lle; negatiiviset antigeenit HBV:lle.
- 10. Potilaan tulee suostua ottamaan biopsiat ja verinäytteet translaatiotutkimusta varten.
- 11. Potilaan tai laillisen edustajan allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava.
Poissulkemiskriteerit:
- Hallitsemattomat metastaasit aivoissa tai keskushermostossa.
- Melanooman aikaisempi hoito 6 viikon sisällä sisällyttämisestä millä tahansa reagenssilla, jonka tiedetään moduloivan immuunijärjestelmää, kuten syöpärokotteella, interferoni-alfalla, interleukiineilla tai anti-CTLA-4-vasta-aineilla.
- Aikaisempi kemoterapia, sädehoito, kortikoterapia tai muu immuunivastetta heikentävä hoito 4 viikon sisällä sisällyttämisestä.
- Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (mukaan lukien NYHA-aste III ja IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, rytmihäiriöt, sydäninfarkti, oireinen sydämen vajaatoiminta) viimeisten 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
- Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, esim. aktiiviset infektiot, jotka vaativat antibiootteja, verenvuotohäiriöt tai muut sairaudet, jotka edellyttävät samanaikaista lääkitystä, joita ei sallita tämän tutkimuksen aikana.
- Muut pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, paitsi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä ja in situ kohdunkaulan karsinooma.
- Aktiivinen immuunipuutosairaus tai autoimmuunisairaus (Vitiligo ei ole poissulkemiskriteeri).
- Immunologisten ja kliinisten seuranta-arviointien puute.
- Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa on mukana toinen tutkittava aine, 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Potilas, joka on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä.
- Tutkittava (mies tai nainen), joka ei ole halukas käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (laitosstandardien mukaan) hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sen määrittämiseksi, indusoiko peptidirokotus, joka liittyy paikalliseen peritumoraaliseen hoitoon interleukiini-2:n, interferoni-alfan, granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän ja imikimodin yhdistelmällä, kasvainvasteita.
Aikaikkuna: viikko 11 päivä 71
|
Kasvainvaste arvioidaan modifioidun RECIST-version 1.1 mukaisesti
|
viikko 11 päivä 71
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Dokumentoida hoidon myrkyllisyys
Aikaikkuna: jokaisella vierailulla
|
Laboratoriotestit, elintoimintojen mittaukset, fyysiset tutkimukset ja potilaskyselyt suoritetaan uusien poikkeavuuksien ja olemassa olevien sairauksien huononemisen havaitsemiseksi. Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavuudet ja heikkenemiset tulee kirjata tapausraporttilomakkeisiin haittatapahtumina ja luokitella National Cancer Institute CTCAE v3.0:n mukaisesti. |
jokaisella vierailulla
|
|
Dokumentoida, indusoiko tämä assosiaatio sytolyyttisiä T-lymfosyyttivasteita rokoteantigeeneille
Aikaikkuna: viikolla 11, päivä 71
|
CTL-vasteet arvioidaan vertaamalla joko anti-MAGE-3.A1- tai anti-NA17.A2-CTLp-frekvenssiä vastaavalla antigeenillä rokotettujen potilaiden veressä ennen ja jälkeen immuniteetin.
|
viikolla 11, päivä 71
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Baurain Jean-Francois, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Nevi ja melanoomat
- Melanooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Adjuvantit, immunologiset
- Interferonin indusoijat
- Imikimodi
Muut tutkimustunnusnumerot
- Luc 10-002
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .