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Peptidimpfung im Zusammenhang mit tumoraler Immunmodulation bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom

8. März 2019 aktualisiert von: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Phase-I/II-Studie zur Peptidimpfung im Zusammenhang mit der tumoralen Immunmodulation mit proinflammatorischen Zytokinen und Imiquimod bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom

Menschliche Krebserkrankungen exprimieren Tumorantigene, die von zytolytischen T-Lymphozyten (CTL) angegriffen werden können. Diese Antigene bestehen aus einem kleinen Peptid, das aus endogenen Proteinen stammt und durch ein HLA-Klasse-I-Molekül an der Oberfläche der Krebszelle präsentiert wird. Solche antigenen Peptide, darunter MAGE-3.A1 und NA17.A2, wurden in experimentellen therapeutischen Impfstoffen getestet, um bei Krebspatienten, hauptsächlich mit metastasiertem Melanom, CTL-Reaktionen hervorzurufen. Bisher wurden nur seltene Tumorreaktionen beobachtet.

Die Tumorresistenz gegenüber der Abtötung von CTL ist die wahrscheinlichste Erklärung für die geringe Wirksamkeit von Krebsimpfstoffen. Diese Resistenz wird wahrscheinlich vom Tumor während seiner Entwicklung erworben und durch seine wiederholte Herausforderung mit spontanen antitumoralen Immunantworten selektiert. Die genauen molekularen Mechanismen der Tumorresistenz sind weiterhin unbekannt. Die Beobachtung, dass aus Melanommetastasen gereinigte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), die aus Melanommetastasen gereinigt wurden, autologe Tumorzellen in vitro erkennen und abtöten können, während sie offenbar nicht in der Lage sind, das Tumorwachstum in vivo zu kontrollieren, legt nahe, dass diese Resistenz eher in der Tumorumgebung als in der Tumorumgebung verankert ist Ergebnis einer generalisierten Immunsuppression.

Die Forscher haben ein Mausmodell für die Abstoßung von Hauttransplantaten entwickelt, das die Situation beim Melanom nachahmt. Weibliche CBA-Mäuse stoßen syngene männliche Hauttransplantate nicht ab, obwohl sie nach der Transplantation eine spontane CTL-Reaktion gegen H-Y, ein männliches spezifisches Antigen mit geringerer Histokompatibilität, entwickeln. Die Forscher haben verschiedene experimentelle Verfahren getestet, die darauf abzielen, bei diesen Mäusen eine wirksame Transplantatabstoßung herbeizuführen. Dies wurde mit einer Kombination aus IFN-α, IL-2 und GM-CSF erreicht, die jeweils separat unter dem Hauttransplantat verabreicht wurden, verbunden mit topischen Anwendungen von Imiquimod. Alle diese Wirkstoffe sind als registrierte Arzneimittel erhältlich. Basierend auf diesem Mausmodell der kutanen Allotransplantatabstoßung postulieren die Forscher, dass die lokale Immunmodulation mit dieser Kombination einen wirksamen Tumorabstoßungsprozess auslösen und nach der Peptidimpfung eine effizientere und langanhaltendere antitumorale Immunantwort induzieren kann.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Metastasierendes Melanom

Intervention / Behandlung

Arzneimittel: Impfstoff MAGE-3.A1-Peptid oder das NA17.A2-Peptid + IL-2, IFN-α und GMCSF, Imiquimod.

Detaillierte Beschreibung

Die Patienten erhalten folgende Behandlungen:

Impfungen:
Bei dem Impfstoff handelt es sich um das MAGE-3.A1- und/oder das NA17.A2-Peptid, das dem HLA-Typ des Patienten und der Genexpression seines Tumors entspricht. Werden beide Antigene exprimiert, erhält der Patient beide Peptide.
Lokale Behandlung mit einer Kombination immunmodulatorischer Medikamente:

Diese Behandlung kombiniert die peritumorale Injektion von IL-2, IFN-α und GM-CSF (6000 IE, 100.000). IE bzw. 300 ng pro injiziertem Tumor) sowie topische Anwendung von Imiquimod (Anwendung über 24 Stunden). Die peritumoralen Injektionen von Zytokinen werden an den Tagen +2,+3,+4,+7,+8 und +9 verabreicht, und die Aldara®-Creme wird an den Tagen +2 und +7 nach den Impfstoffen 3 und 4 aufgetragen. Eins oder es werden 2 Hautläsionen behandelt, wenn am 29. Tag der Behandlung jeweils 2 oder mehr solcher Läsionen vorhanden sind.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

Phase

Phase 2
Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Belgien
- - Bruxelles, Belgien, 1200
    - Cliniques universitaires Saint-Luc

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem Hautmelanom in einem der folgenden AJCC-Stadien. Regionale metastatische Erkrankung (beliebiges T; N2c oder N3; M0). Fernmetastasierende Erkrankung (beliebiges T; beliebiges N; M1a, M1b oder M1c*).*außer unkontrollierte Hirnmetastasen.
2. HLA-A1 oder HLA-A2 (durch Serologie oder Molekularbiologie).
3. MAGE-3-Genexpression durch den Tumor, wenn der Patient HLA-A1 ist, und/oder NA17-Genexpression durch den Tumor, wenn der Patient HLA-A2 ist (bestimmt durch RT-PCR-Analyse).
4. Messbare Krankheit (RECIST v1.1) Patienten müssen mindestens 2 kutane Metastasen haben, die für eine peritumorale Injektion und chirurgische Resektion geeignet sind und deren größter Durchmesser 5 mm oder mehr beträgt.
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Karnosky-Leistungsstatus (KPS) ≥70 oder WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1
7. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 6 Monaten.
8. Normale Laborwerte: Thrombozytenzahl ≥ 100 x 103/μl, Leukozytenzahl ≥ 3 x 103/μl, Hämoglobin ≥ 9 g/dl, ASAT und ALAT ≤ 2 x UNL, Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL, Gesamtbilirubin ≤ 1,5xUNL, LDH ≤ 1,5xUNL
9. Virusserologie: negative Antikörper für HCV und HIV; negative Antigene für HBV.
10. Der Patient sollte der Durchführung von Biopsien und Blutentnahmen für die translationale Forschung zustimmen.
11. Es muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

Unkontrollierte Metastasen im Gehirn oder im Zentralnervensystem.
Vorherige Behandlung des Melanoms innerhalb von 6 Wochen nach Aufnahme mit einem Reagenz, von dem bekannt ist, dass es das Immunsystem moduliert, wie z. B. einem Krebsimpfstoff, Interferon-alpha, Interleukinen oder Anti-CTLA-4-Antikörpern.
Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikotherapie oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme.
Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (einschließlich Herzinsuffizienz NYHA Grad III und IV, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz) in den letzten 12 Monaten vor der Einschreibung.
Andere schwerwiegende akute oder chronische Erkrankungen, z.B. aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutungsstörungen oder andere Erkrankungen, die eine gleichzeitige Einnahme von Medikamenten erfordern, die während dieser Studie nicht zulässig sind.
Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Zervixkarzinom.
Aktive Immunschwächekrankheit oder Autoimmunerkrankung (Vitiligo ist kein Ausschlusskriterium).
Mangelnde Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
Proband, der schwanger ist oder stillt oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung eine Schwangerschaft plant.
Proband (männlich oder weiblich), der nicht bereit ist, während der Behandlung und für 6 Monate nach Behandlungsende hochwirksame Verhütungsmethoden (gemäß institutionellem Standard) anzuwenden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Hauptzweck: Behandlung
Zuteilung: N / A
Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme	Maßnahmenbeschreibung	Zeitfenster
Um festzustellen, ob eine Peptidimpfung in Verbindung mit einer lokalen peritumoralen Behandlung mit einer Kombination aus Interleukin-2, Interferon-alpha, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor und Imiquimod Tumorreaktionen induziert. Zeitfenster: Woche 11 Tag 71	Das Ansprechen des Tumors wird gemäß der modifizierten RECIST-Version 1.1 beurteilt	Woche 11 Tag 71

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme	Maßnahmenbeschreibung	Zeitfenster
Dokumentation der Toxizität der Behandlung Zeitfenster: bei jedem Besuch	Es werden Labortests, Vitalzeichenmessungen, körperliche Untersuchungen und Patientenbefragungen durchgeführt, um neue Anomalien und Verschlechterungen bereits bestehender Erkrankungen festzustellen. Alle klinisch signifikanten Anomalien und Verschlechterungen sollten in den Fallberichtsformularen als unerwünschte Ereignisse erfasst und gemäß dem National Cancer Institute CTCAE v3.0 bewertet werden.	bei jedem Besuch
Es sollte dokumentiert werden, ob diese Assoziation zytolytische T-Lymphozyten-Reaktionen auf die Impfstoffantigene induziert Zeitfenster: in Woche 11, Tag 71	Die CTL-Reaktionen werden durch Vergleich der Anti-MAGE-3.A1- oder der Anti-NA17.A2-CTLp-Häufigkeit im Prä- und Postimmunblut von Patienten, die mit dem jeweiligen Antigen geimpft wurden, beurteilt.	in Woche 11, Tag 71

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Ermittler

Hauptermittler: Baurain Jean-Francois, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. August 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat