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Vaccination peptidique associée à l'immunomodulation tumorale chez les patients atteints de mélanome métastatique avancé

8 mars 2019 mis à jour par: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Étude de phase I/II sur la vaccination peptidique associée à l'immunomodulation tumorale avec des cytokines pro-inflammatoires et l'imiquimod chez des patients atteints de mélanome métastatique avancé

Les cancers humains expriment des antigènes tumoraux qui peuvent être ciblés par les lymphocytes T cytolytiques (CTL). Ces antigènes sont constitués d'un petit peptide, dérivé de protéines endogènes, qui est présenté à la surface de la cellule cancéreuse par une molécule HLA de classe I. De tels peptides antigéniques, y compris MAGE-3.A1 et NA17.A2, ont été testés dans des vaccins thérapeutiques expérimentaux pour déclencher des réponses CTL chez des patients cancéreux, principalement avec un mélanome métastatique. Jusqu'à présent, seules de rares réponses tumorales ont été observées.

La résistance des tumeurs à la destruction des CTL est l'explication la plus probable de la faible efficacité des vaccins anticancéreux. Cette résistance est probablement acquise par la tumeur au cours de son développement et sélectionnée par son challenge répétitif avec des réponses immunitaires anti-tumorales spontanées. Les mécanismes moléculaires précis de la résistance tumorale restent inconnus. L'observation que les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) purifiés à partir de métastases de mélanome peuvent reconnaître et tuer les cellules tumorales autologues in vitro, alors qu'ils semblent incapables de contrôler la croissance tumorale in vivo, suggère que cette résistance est hébergée par l'environnement tumoral, plutôt que d'être le résultat d'une immunosuppression généralisée.

Les chercheurs ont développé un modèle murin de rejet de greffe cutanée qui imite la situation dans le mélanome. Les souris CBA femelles ne rejettent pas les greffes de peau mâles syngéniques, même si elles montent une réponse CTL spontanée contre H-Y, un antigène d'histocompatibilité mineur spécifique du mâle, après la greffe. Les chercheurs ont testé diverses procédures expérimentales visant à induire un rejet de greffe efficace chez ces souris. Ceci a été obtenu avec une combinaison d'IFN-α, IL-2, GM-CSF, administrés chacun séparément sous la greffe de peau, associés à des applications topiques d'imiquimod. Tous ces agents sont disponibles en tant que médicaments enregistrés. Sur la base de ce modèle murin de rejet d'allogreffe cutanée, les chercheurs postulent que l'immunomodulation locale avec cette combinaison peut déclencher un processus de rejet tumoral efficace et induire une réponse immunitaire anti-tumorale plus efficace et plus durable après la vaccination peptidique.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Mélanome métastatique

Intervention / Traitement

Médicament: Peptide vaccin MAGE-3.A1, ou le peptide NA17.A2 + IL-2, IFN-α et GMCSF, Imiquimod.

Description détaillée

Les patients recevront les traitements suivants :

Vaccins :
Le vaccin sera le peptide MAGE-3.A1 et/ou le peptide NA17.A2, correspondant au type HLA du patient et à l'expression génique de sa tumeur. Si les deux antigènes sont exprimés, le patient recevra les deux peptides.
Traitement local avec une association de médicaments immunomodulateurs :

Ce traitement combinera l'injection péritumorale d'IL-2, d'IFN-α et de GM-CSF (6000 UI, 100.000 UI et 300 ng par tumeur injectée, respectivement), ainsi qu'une application topique d'imiquimod (appliqué pendant 24h). Les injections péritumorales de cytokines seront faites aux jours +2,+3,+4,+7,+8 et +9, et la crème Aldara® sera appliquée aux jours +2 et +7 après les vaccins 3 et 4. Un ou 2 lésions cutanées seront traitées, s'il y en a 2 ou plus présentes au jour 29 du traitement, respectivement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

Phase 2
La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Belgique
- - Bruxelles, Belgique, 1200
    - Cliniques universitaires Saint-Luc

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un mélanome cutané histologiquement prouvé à l'un des stades AJCC suivants. Maladie métastatique régionale (tout T ; N2c ou N3 ; M0). Maladie métastatique à distance (tout T ; tout N ; M1a, M1b ou M1c*).*sauf métastases cérébrales incontrôlées.
2. HLA-A1 ou HLA-A2 (par sérologie ou biologie moléculaire).
3. Expression du gène MAGE-3 par la tumeur si le patient est HLA-A1 et/ou expression du gène NA17 par la tumeur si le patient est HLA-A2 (déterminé par analyse RT-PCR).
4. Maladie mesurable (RECIST v1.1) Les patients doivent avoir au moins 2 métastases cutanées, adaptées à l'injection péri-tumorale et à la résection chirurgicale, avec leur plus grand diamètre égal ou supérieur à 5 mm.
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Statut de performance de Karnosky (KPS) ≥70 ou statut de performance de l'OMS de 0 ou 1
7. Survie attendue d'au moins 6 mois.
8. Valeurs de laboratoire normales : numération plaquettaire ≥100x103/μL, numération leucocytaire ≥ 3x103/μL, hémoglobine ≥ 9 g/dL, ASAT et ALAT ≤ 2xUNL, créatinine sérique ≤1,5xUNL, Bilirubine totale ≤ 1,5xUNL, LDH ≤ 1,5xUNL
9. Sérologie virale : anticorps négatifs pour le VHC et le VIH ; antigènes négatifs pour le VHB.
10. Le patient doit accepter d'effectuer des biopsies et des prélèvements sanguins pour la recherche translationnelle.
11. Le consentement éclairé signé du patient ou de son représentant légal doit être obtenu.

Critère d'exclusion:

Métastases incontrôlées du cerveau ou du système nerveux central.
Traitement antérieur du mélanome dans les 6 semaines suivant l'inclusion, avec tout réactif connu pour moduler le système immunitaire tel qu'un vaccin contre le cancer, l'interféron-alpha, les interleukines ou les anticorps anti-CTLA-4.
Antécédents de chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie ou autre traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant l'inclusion.
Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (y compris insuffisance cardiaque de grade III et IV de la NYHA, angor instable, arythmie, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique) au cours des 12 derniers mois avant l'inscription.
Autres maladies aiguës ou chroniques graves, par ex. infections actives nécessitant des antibiotiques, troubles de la coagulation ou autres affections nécessitant des médicaments concomitants non autorisés pendant cette étude.
Autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité et du carcinome in situ du col de l'utérus.
Déficit immunitaire actif ou maladie auto-immune (le vitiligo n'est pas un critère d'exclusion).
Manque de disponibilité pour les évaluations de suivi immunologique et clinique.
Participation à tout autre essai clinique impliquant un autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.
Sujet enceinte ou allaitant, ou envisageant de tomber enceinte dans les 6 mois suivant la fin du traitement.
Sujet (homme ou femme) ne souhaitant pas utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (selon les normes institutionnelles) pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: N / A
Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Déterminer si la vaccination peptidique associée à un traitement péritumoral local avec une combinaison d'interleukine-2, d'interféron-alpha, de facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages et d'imiquimod induit des réponses tumorales. Délai: semaine 11 jour 71	La réponse tumorale sera évaluée conformément à la version 1.1 du RECIST modifié	semaine 11 jour 71

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Pour documenter la toxicité du traitement Délai: à chaque visite	Des tests de laboratoire, des mesures des signes vitaux, des examens physiques et des requêtes des patients seront effectués pour détecter de nouvelles anomalies et détériorations de toute condition préexistante. Toutes les anomalies et détériorations cliniquement significatives doivent être enregistrées dans les formulaires de rapport de cas en tant qu'événements indésirables et classées selon le National Cancer Institute CTCAE v3.0.	à chaque visite
Documenter si cette association induit des réponses des lymphocytes T cytolytiques aux antigènes vaccinaux Délai: à la semaine 11, jour 71	Les réponses CTL seront évaluées en comparant la fréquence des CTLp anti-MAGE-3.A1 ou anti-NA17.A2 dans le sang pré- et post-immun des patients vaccinés avec l'antigène respectif.	à la semaine 11, jour 71

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Les enquêteurs

Chercheur principal: Baurain Jean-Francois, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2012

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 août 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité