Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Peptidvaksinasjon assosiert med tumoral immunmodulering hos pasienter med avansert metastatisk melanom

8. mars 2019 oppdatert av: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Fase I/II-studie av peptidvaksinering assosiert med tumoral immunmodulering med proinflammatoriske cytokiner og imiquimod hos pasienter med avansert metastatisk melanom

Humane kreftformer uttrykker tumorantigener som kan målrettes av cytolytiske T-lymfocytter (CTL). Disse antigenene består av et lite peptid, avledet fra endogene proteiner, som presenteres på kreftcellens overflate av et HLA klasse I-molekyl. Slike antigene peptider, inkludert MAGE-3.A1 og NA17.A2, har blitt testet i eksperimentelle terapeutiske vaksiner for å fremkalle CTL-responser hos kreftpasienter, hovedsakelig med metastatisk melanom. Til nå har bare sjeldne tumorresponser blitt observert.

Tumorresistens mot CTL-drap er den mest sannsynlige forklaringen på den dårlige effektiviteten til kreftvaksiner. Denne resistensen er sannsynligvis ervervet av svulsten under utviklingen og selektert av dens repeterende utfordring med spontane antitumorale immunresponser. De nøyaktige molekylære mekanismene for tumorresistens forblir ukjente. Observasjonen av at tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) renset fra melanommetastaser kan gjenkjenne og drepe autologe tumorceller in vitro, mens de synes ute av stand til å kontrollere tumorvekst in vivo, antyder at denne resistensen er vert for tumormiljøet, snarere enn å være resultat av en generalisert immunsuppresjon.

Etterforskerne har utviklet en murin modell for kutan graftavstøtning som etterligner situasjonen ved melanom. Kvinnelige CBA-mus avviser ikke syngene mannlige hudtransplantater, selv om de gir en spontan CTL-respons mot HY, et hannspesifikt mindre histokompatibilitetsantigen, etter poding. Etterforskerne har testet ulike eksperimentelle prosedyrer rettet mot å indusere effektiv graftavvisning hos disse musene. Dette ble oppnådd med en kombinasjon av IFN-α, IL-2, GM-CSF, hver administrert separat under hudtransplantatet, assosiert med topisk påføring av imiquimod. Alle disse midlene er tilgjengelige som registrerte legemidler. Basert på denne murine modellen for kutan allograftavstøtning, postulerer etterforskerne at lokal immunmodulering med denne kombinasjonen kan utløse en effektiv tumoravstøtningsprosess, og indusere en mer effektiv og langvarig antitumoral immunrespons etter peptidvaksinasjon.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Metastatisk melanom

Intervensjon / Behandling

Legemiddel: Vaksine MAGE-3.A1-peptidet, eller NA17.A2-peptidet + IL-2, IFN-α og GMCSF, Imiquimod.

Detaljert beskrivelse

Pasienter vil motta følgende behandlinger:

Vaksinasjoner:
Vaksinen vil være MAGE-3.A1- og/eller NA17.A2-peptidet, som matcher pasientens HLA-type og genuttrykket til svulsten hans. Hvis begge antigenene uttrykkes, vil pasienten motta begge peptidene.
Lokal behandling med en kombinasjon av immunmodulerende legemidler:

Denne behandlingen vil kombinere peritumoral injeksjon av IL-2, IFN-α og GM-CSF (6000 IE, 100.000 henholdsvis IE og 300 ng per injisert tumor, samt topisk påføring av imiquimod (påført i løpet av 24 timer). De peritumorale injeksjonene av cytokiner vil bli gitt på dagene +2,+3,+4,+7,+8 og +9, og Aldara®-kremen påføres på dagene +2 og +7 etter vaksinene 3 og 4. En eller 2 kutane lesjoner vil bli behandlet, hvis det er 2 eller flere slike lesjoner til stede på henholdsvis dag 29 av behandlingen.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

Fase

Fase 2
Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

Belgia
- - Bruxelles, Belgia, 1200
    - Cliniques universitaires Saint-Luc

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk påvist kutant melanom i ett av følgende AJCC-stadier. Regional metastatisk sykdom (enhver T; N2c eller N3; M0). Fjernmetastatisk sykdom (enhver T; hvilken som helst N; M1a, M1b eller M1c*).*unntatt ukontrollert hjernemetastase.
2. HLA-A1 eller HLA-A2 (ved serologi eller molekylærbiologi).
3. MAGE-3-genekspresjon av svulsten hvis pasienten er HLA-A1 og/eller NA17-genekspresjonen av svulsten hvis pasienten er HLA-A2 (bestemt ved RT-PCR-analyse).
4. Målbar sykdom (RECIST v1.1) Pasienter må ha minst 2 kutane metastaser, egnet for peritumoral injeksjon og kirurgisk reseksjon, med største diameter lik eller større enn 5 mm.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Karnosky ytelsesstatus (KPS) ≥70 eller WHO ytelsesstatus på 0 eller 1
7. Forventet overlevelse på minst 6 måneder.
8. Normale laboratorieverdier: Blodplateantall ≥100x103/μL, Leukocyttantall ≥ 3x103/μL, Hemoglobin ≥ 9 g/dL, ASAT og ALAT ≤ 2xUNL, Serumkreatinin ≤1,5xUNL, Total bilirubin ≤ 1,5xUNL, LDH ≤ 1,5xUNL
9. Viral serologi: negative antistoffer for HCV og HIV; negative antigener for HBV.
10. Pasienten bør godta å utføre biopsier og blodinnsamlinger for translasjonsforskning.
11. Signert informert samtykke fra pasient eller juridisk representant må innhentes.

Ekskluderingskriterier:

Ukontrollerte metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet.
Tidligere behandling for melanomet innen 6 uker fra inkludering, med et hvilket som helst reagens som er kjent for å modulere immunsystemet, slik som en kreftvaksine, interferon-alfa, interleukiner eller anti-CTLA-4-antistoffer.
Tidligere kjemoterapi, strålebehandling, kortikoterapi eller annen immunsuppressiv terapi innen 4 uker fra inkludering.
Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (inkludert hjertesvikt NYHA grad III og IV, ustabil angina, arytmi, hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt) de siste 12 månedene før innmelding.
Andre alvorlige akutte eller kroniske sykdommer, f.eks. aktive infeksjoner som krever antibiotika, blødningsforstyrrelser eller andre tilstander som krever samtidige medisiner som ikke er tillatt under denne studien.
Annen malignitet innen 3 år før inntreden i studien, bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft og in situ cervical carcinoma.
Aktiv immunsviktsykdom eller autoimmun sykdom (Vitiligo er ikke et eksklusjonskriterium).
Manglende tilgjengelighet for immunologiske og kliniske oppfølgingsvurderinger.
Deltakelse i andre kliniske studier som involverer et annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker før registrering.
Personen er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid innen 6 måneder etter avsluttet behandling.
Person (mann eller kvinne) som ikke er villig til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (i henhold til institusjonsstandard) under behandlingen og i 6 måneder etter avsluttet behandling.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Primært formål: Behandling
Tildeling: N/A
Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
Masking: Ingen (Open Label)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål	Tiltaksbeskrivelse	Tidsramme
For å bestemme om peptidvaksinasjon assosiert med lokal peritumoral behandling med en kombinasjon av interleukin-2, interferon-alfa, granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor og imiquimod, induserer tumorresponser. Tidsramme: uke 11 dag 71	Tumorrespons vil bli vurdert i samsvar med den modifiserte RECIST versjon 1.1	uke 11 dag 71

Sekundære resultatmål

Resultatmål	Tiltaksbeskrivelse	Tidsramme
For å dokumentere toksisiteten til behandlingen Tidsramme: ved hvert besøk	Laboratorietester, målinger av vitale tegn, fysiske undersøkelser og pasientforespørsler vil bli utført for å oppdage nye abnormiteter og forverring av eventuelle eksisterende forhold. Alle klinisk signifikante abnormiteter og forverringer skal registreres i saksrapportskjemaene som bivirkninger og graderes i henhold til National Cancer Institute CTCAE v3.0.	ved hvert besøk
For å dokumentere om denne assosiasjonen induserer cytolytiske T-lymfocyttresponser på vaksineantigenene Tidsramme: i uke 11, dag 71	CTL-responser vil bli vurdert ved å sammenligne enten anti-MAGE-3.A1 eller anti-NA17.A2 CTLp-frekvensen i pre- og postimmunblodet til pasienter vaksinert med det respektive antigenet.	i uke 11, dag 71

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Etterforskere

Hovedetterforsker: Baurain Jean-Francois, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. august 2010

Primær fullføring (Faktiske)

1. august 2012

Studiet fullført (Faktiske)

1. august 2012

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. august 2010

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene