Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Пептидная вакцинация, связанная с опухолевой иммуномодуляцией у пациентов с метастатической меланомой на поздних стадиях

8 марта 2019 г. обновлено: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Фаза I/II исследования пептидной вакцинации, связанной с опухолевой иммуномодуляцией провоспалительными цитокинами и имиквимодом у пациентов с метастатической меланомой на поздних стадиях

Рак человека экспрессирует опухолевые антигены, на которые могут нацеливаться цитолитические Т-лимфоциты (ЦТЛ). Эти антигены состоят из небольшого пептида, полученного из эндогенных белков, который представлен на поверхности раковой клетки молекулой HLA класса I. Такие антигенные пептиды, в том числе MAGE-3.A1 и NA17.A2, были протестированы в экспериментальных терапевтических вакцинах для индукции ответов ЦТЛ у больных раком, в основном с метастатической меланомой. До сих пор наблюдались лишь редкие реакции опухоли.

Устойчивость опухоли к уничтожению ЦТЛ является наиболее вероятным объяснением низкой эффективности противораковых вакцин. Эта резистентность, вероятно, приобретается опухолью во время ее развития и выбирается в результате повторного заражения спонтанными противоопухолевыми иммунными реакциями. Точные молекулярные механизмы резистентности опухоли остаются неизвестными. Наблюдение, что опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), очищенные от метастазов меланомы, могут распознавать и убивать аутологичные опухолевые клетки in vitro, в то время как они, по-видимому, неспособны контролировать рост опухоли in vivo, предполагает, что эта резистентность обусловлена опухолевой средой, а не является результате генерализованной иммуносупрессии.

Исследователи разработали мышиную модель отторжения кожного трансплантата, которая имитирует ситуацию при меланоме. Самки мышей CBA не отторгают сингенные трансплантаты кожи самцов, даже несмотря на то, что после трансплантации у них возникает спонтанный ответ ЦТЛ против HY, специфического для самцов минорного антигена гистосовместимости. Исследователи проверили различные экспериментальные процедуры, направленные на индукцию эффективного отторжения трансплантата у этих мышей. Это было достигнуто с помощью комбинации IFN-α, IL-2, GM-CSF, каждый из которых вводился отдельно под кожный трансплантат, в сочетании с местным применением имиквимода. Все эти агенты доступны как зарегистрированные препараты. Основываясь на этой мышиной модели отторжения кожного аллотрансплантата, исследователи постулируют, что локальная иммуномодуляция с помощью этой комбинации может запускать эффективный процесс отторжения опухоли и индуцировать более эффективный и продолжительный противоопухолевый иммунный ответ после пептидной вакцинации.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Метастатическая меланома

Вмешательство/лечение

Лекарство: Вакцина пептид MAGE-3.A1 или пептид NA17.A2 + IL-2, IFN-α и GMCSF, имихимод.

Подробное описание

Пациенты получат следующие виды лечения:

Прививки:
Вакцина будет представлять собой пептид MAGE-3.A1 и/или NA17.A2, соответствующий типу HLA пациента и экспрессии гена его опухоли. Если экспрессируются оба антигена, то пациент получит оба пептида.
Местное лечение комбинацией иммуномодулирующих препаратов:

Это лечение будет сочетать перитуморальную инъекцию IL-2, IFN-α и GM-CSF (6000 МЕ, 100 000 МЕ и 300 нг на опухоль вводят соответственно), а также местное применение имиквимода (в течение 24 ч). Перитуморальные инъекции цитокинов будут проводиться в дни +2, +3, +4, +7, +8 и +9, а крем Алдара® будет применяться в дни +2 и +7 после введения вакцин 3 и 4. Один или будут лечить 2 кожных поражения, если на 29-й день лечения имеется 2 или более таких поражений, соответственно.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Фаза

Фаза 2
Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Бельгия
- - Bruxelles, Бельгия, 1200
    - Cliniques universitaires Saint-Luc

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически доказанной меланомой кожи на одной из следующих стадий AJCC. Регионарное метастатическое заболевание (любая Т; N2c или N3; M0). Отдаленное метастатическое заболевание (любой T; любой N; M1a, M1b или M1c*).*кроме неконтролируемое метастазирование в головной мозг.
2. HLA-A1 или HLA-A2 (по серологии или молекулярной биологии).
3. Экспрессия гена MAGE-3 опухолью, если у пациента HLA-A1, и/или экспрессия гена NA17 опухолью, если у пациента HLA-A2 (определяется анализом ОТ-ПЦР).
4. Измеряемое заболевание (RECIST v1.1) У пациентов должно быть не менее 2 кожных метастазов, подходящих для перитуморальной инъекции и хирургической резекции, с наибольшим диаметром, равным или превышающим 5 мм.
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Статус производительности Карноски (KPS) ≥70 или статус производительности ВОЗ 0 или 1
7. Ожидаемая выживаемость не менее 6 месяцев.
8. Нормальные лабораторные показатели: количество тромбоцитов ≥100x103/мкл, количество лейкоцитов ≥ 3x103/мкл, гемоглобин ≥ 9 г/дл, ASAT и ALAT ≤ 2xUNL, креатинин сыворотки ≤1,5xUNL, Общий билирубин ≤ 1,5xUNL, ЛДГ ≤ 1,5xUNL
9. Вирусная серология: отрицательные антитела к ВГС и ВИЧ; негативные антигены для HBV.
10. Пациент должен дать согласие на биопсию и забор крови для поступательного исследования.
11. Необходимо получить подписанное информированное согласие пациента или его законного представителя.

Критерий исключения:

Неконтролируемые метастазы в мозг или центральную нервную систему.
Предшествующее лечение меланомы в течение 6 недель с момента включения любым реагентом, который, как известно, модулирует иммунную систему, таким как противораковая вакцина, интерферон-альфа, интерлейкины или антитела против CTLA-4.
Предыдущая химиотерапия, лучевая терапия, кортикотерапия или другая иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель после включения.
Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (включая сердечную недостаточность III и IV степени по NYHA, нестабильную стенокардию, аритмию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность) в течение последних 12 месяцев до включения в исследование.
Другие серьезные острые или хронические заболевания, напр. активные инфекции, требующие антибиотиков, нарушения свертываемости крови или другие состояния, требующие одновременного приема лекарств, не допускаются во время этого исследования.
Другие злокачественные новообразования в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи и карциномы шейки матки in situ.
Активный иммунодефицит или аутоиммунное заболевание (витилиго не является критерием исключения).
Недостаток доступности для иммунологических и клинических последующих оценок.
Участие в любом другом клиническом исследовании с участием другого исследуемого агента в течение 4 недель до регистрации.
Субъект беременен или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение 6 месяцев после окончания лечения.
Субъект (мужчина или женщина), не желающий использовать высокоэффективные методы контрацепции (в соответствии со стандартом учреждения) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход
Распределение: Н/Д
Интервенционная модель: Одногрупповое задание
Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Определить, вызывает ли пептидная вакцинация, связанная с местным перитуморальным лечением комбинацией интерлейкина-2, интерферона-альфа, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и имиквимода, опухолевые ответы. Временное ограничение: неделя 11 день 71	Ответ опухоли будет оцениваться в соответствии с модифицированным RECIST версии 1.1.	неделя 11 день 71

Вторичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Для документирования токсичности лечения Временное ограничение: при каждом посещении	Лабораторные тесты, измерения основных показателей жизнедеятельности, физические осмотры и опросы пациентов будут проводиться для выявления новых аномалий и ухудшения любых ранее существовавших состояний. Все клинически значимые отклонения и ухудшения должны быть зарегистрированы в формах истории болезни как нежелательные явления и классифицированы в соответствии с CTCAE v3.0 Национального института рака.	при каждом посещении
Чтобы задокументировать, вызывает ли эта ассоциация цитолитические ответы Т-лимфоцитов на вакцинные антигены. Временное ограничение: на 11 неделе, 71 день	Ответы CTL будут оцениваться путем сравнения частоты CTLp против MAGE-3.A1 или против NA17.A2 в крови до и после иммунизации пациентов, вакцинированных соответствующим антигеном.	на 11 неделе, 71 день

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Следователи

Главный следователь: Baurain Jean-Francois, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 августа 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 августа 2012 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 августа 2012 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 августа 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества