Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Peptidvaccination associerad med tumörimmunmodulering hos patienter med avancerad metastatisk melanom

8 mars 2019 uppdaterad av: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Fas I/II-studie av peptidvaccination associerad med tumörimmunmodulering med proinflammatoriska cytokiner och imiquimod hos patienter med avancerad metastatisk melanom

Humana cancerformer uttrycker tumörantigener som kan riktas mot cytolytiska T-lymfocyter (CTL). Dessa antigener består av en liten peptid, härledd från endogena proteiner, som presenteras på cancercellens yta av en HLA klass I-molekyl. Sådana antigena peptider, inklusive MAGE-3.A1 och NA17.A2, har testats i experimentella terapeutiska vacciner för att framkalla CTL-svar hos cancerpatienter, främst med metastaserande melanom. Hittills har endast sällsynta tumörsvar observerats.

Tumörresistens mot CTL-dödning är den mest troliga förklaringen till cancervaccinernas dåliga effektivitet. Denna resistens förvärvas troligen av tumören under dess utveckling och selekteras genom dess repetitiva utmaning med spontana antitumorala immunsvar. De exakta molekylära mekanismerna för tumörresistens är fortfarande okända. Observationen att tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) renade från melanommetastaser kan känna igen och döda autologa tumörceller in vitro, medan de verkar oförmögna att kontrollera tumörtillväxt in vivo, tyder på att denna resistens är värd för tumörmiljön, snarare än att vara resultat av en generaliserad immunsuppression.

Utredarna har utvecklat en murin modell av kutan transplantatavstötning som efterliknar situationen vid melanom. CBA-honmöss avvisar inte syngena hudtransplantat av hankön, även om de ger ett spontant CTL-svar mot H-Y, ett hanligt specifikt mindre histokompatibilitetsantigen, efter transplantation. Utredarna har testat olika experimentella förfaranden som syftar till att inducera effektiv transplantatavstötning hos dessa möss. Detta erhölls med en kombination av IFN-a, IL-2, GM-CSF, var och en administrerad separat under hudtransplantatet, associerad med topiska appliceringar av imiquimod. Alla dessa medel är tillgängliga som registrerade läkemedel. Baserat på denna murina modell av kutan allotransplantatavstötning, postulerar utredarna att lokal immunmodulering med denna kombination kan utlösa en effektiv tumöravstötningsprocess och inducera ett mer effektivt och långvarigt antitumoralt immunsvar efter peptidvaccination.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Metastaserande melanom

Intervention / Behandling

Läkemedel: Vaccinera MAGE-3.A1-peptiden, eller NA17.A2-peptiden + IL-2, IFN-a och GMCSF, Imiquimod.

Detaljerad beskrivning

Patienterna kommer att få följande behandlingar:

Vaccinationer:
Vaccinet kommer att vara MAGE-3.A1- och/eller NA17.A2-peptiden, som matchar patientens HLA-typ och genuttrycket för hans tumör. Om båda antigenerna uttrycks kommer patienten att få båda peptiderna.
Lokal behandling med en kombination av immunmodulerande läkemedel:

Denna behandling kommer att kombinera peritumoral injektion av IL-2, IFN-α och GM-CSF (6000 IE, 100 000 IE respektive 300 ng per injicerad tumör, samt topisk applicering av imiquimod (applicerad under 24 timmar). De peritumorala injektionerna av cytokiner kommer att ges på dagarna +2,+3,+4,+7,+8 och +9, och Aldara®-krämen kommer att appliceras på dagarna +2 och +7 efter vaccinationerna 3 och 4. En eller 2 kutana lesioner kommer att behandlas, om det finns två eller flera sådana lesioner på dag 29 av behandlingen.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

Fas

Fas 2
Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

Belgien
- - Bruxelles, Belgien, 1200
    - Cliniques universitaires Saint-Luc

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bevisat kutant melanom i något av följande AJCC-stadier.Regional metastaserande sjukdom (valfri T; N2c eller N3; M0). Fjärrmetastaserande sjukdom (valfritt T; valfritt N; M1a, M1b eller M1c*).*förutom okontrollerad hjärnmetastasering.
2. HLA-A1 eller HLA-A2 (genom serologi eller molekylärbiologi).
3. MAGE-3-genuttryck av tumören om patienten är HLA-A1 och/eller NA17-genuttryck av tumören om patienten är HLA-A2 (bestäms genom RT-PCR-analys).
4. Mätbar sjukdom (RECIST v1.1) Patienter måste ha minst 2 kutana metastaser, lämpliga för peritumoral injektion och kirurgisk resektion, med deras största diameter lika med eller större än 5 mm.
5. Ålder ≥ 18 år.
6. Karnosky Performance Status (KPS) ≥70 eller WHO prestandastatus på 0 eller 1
7. Förväntad överlevnad på minst 6 månader.
8. Normala laboratorievärden: Trombocytantal ≥100x103/μL, Leukocytantal ≥ 3x103/μL, Hemoglobin ≥ 9 g/dL, ASAT och ALAT ≤ 2xUNL, Serumkreatinin ≤1,5xUNL, Totalt bilirubin ≤ 1,5xUNL, LDH ≤ 1,5xUNL
9. Viral serologi: negativa antikroppar mot HCV och HIV; negativa antigener för HBV.
10. Patienten bör gå med på att utföra biopsier och blodinsamlingar för translationell forskning.
11. Undertecknat informerat samtycke från patienten eller juridiskt ombud måste erhållas.

Exklusions kriterier:

Okontrollerade metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet.
Tidigare behandling av melanomet inom 6 veckor från inkludering, med något reagens som är känt för att modulera immunsystemet såsom ett cancervaccin, interferon-alfa, interleukiner eller anti-CTLA-4-antikroppar.
Tidigare kemoterapi, strålbehandling, kortikoterapi eller annan immunsuppressiv terapi inom 4 veckor från inkluderingen.
Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (inklusive hjärtinsufficiens NYHA grad III och IV, instabil angina, arytmi, hjärtinfarkt, symtomatisk kronisk hjärtsvikt) under de senaste 12 månaderna före inskrivningen.
Andra allvarliga akuta eller kroniska sjukdomar, t.ex. aktiva infektioner som kräver antibiotika, blödningsrubbningar eller andra tillstånd som kräver samtidig medicinering som inte tillåts under denna studie.
Annan malignitet inom 3 år före inträde i studien, förutom behandlad icke-melanom hudcancer och in situ livmoderhalscancer.
Aktiv immunbristsjukdom eller autoimmun sjukdom (Vitiligo är inte ett uteslutningskriterium).
Brist på tillgänglighet för immunologiska och kliniska uppföljningsbedömningar.
Deltagande i någon annan klinisk prövning som involverar ett annat prövningsmedel inom 4 veckor före inskrivningen.
Personen är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid inom 6 månader efter avslutad behandling.
Patient (man eller kvinna) som inte är villig att använda högeffektiva preventivmetoder (enligt institutionell standard) under behandlingen och i 6 månader efter avslutad behandling.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

Primärt syfte: Behandling
Tilldelning: N/A
Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
Maskning: Ingen (Open Label)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått	Åtgärdsbeskrivning	Tidsram
För att avgöra om peptidvaccination associerad med lokal peritumoral behandling med en kombination av interleukin-2, interferon-alfa, granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor och imiquimod inducerar tumörsvar. Tidsram: vecka 11 dag 71	Tumörrespons kommer att bedömas i enlighet med den modifierade RECIST version 1.1	vecka 11 dag 71

Sekundära resultatmått

Resultatmått	Åtgärdsbeskrivning	Tidsram
För att dokumentera behandlingens toxicitet Tidsram: vid varje besök	Laboratorietester, mätningar av vitala tecken, fysiska undersökningar och patientfrågor kommer att utföras för att upptäcka nya abnormiteter och försämringar av eventuella redan existerande tillstånd. Alla kliniskt signifikanta avvikelser och försämringar ska registreras i fallrapportformulären som biverkningar och graderas enligt National Cancer Institute CTCAE v3.0.	vid varje besök
För att dokumentera huruvida denna association inducerar cytolytiska T-lymfocytsvar mot vaccinantigenerna Tidsram: i vecka 11, dag 71	CTL-svar kommer att bedömas genom att jämföra antingen anti-MAGE-3.A1 eller anti-NA17.A2 CTLp-frekvensen i pre- och postimmunblodet hos patienter som vaccinerats med respektive antigen.	i vecka 11, dag 71

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Utredare

Huvudutredare: Baurain Jean-Francois, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 augusti 2010

Primärt slutförande (Faktisk)

1 augusti 2012

Avslutad studie (Faktisk)

1 augusti 2012

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

27 augusti 2010

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna