Vaihtoehtoinen luovuttajatutkimus ennaltaehkäisevästä soluterapiasta (CMV-ACE/ASPECT)

Kuten muidenkin herpesvirusten kohdalla, CMV-infektion uskotaan johtuvan pääasiassa piilevän viruksen uudelleenaktivoitumisesta. Viruksen leviäminen voi tapahtua myös luovuttajan luuytimen infuusion kautta tai allogeenisten punasolujen, leukosyyttien tai verihiutaleiden siirroista. Immuunivajautuneilla luuydinsiirron vastaanottajilla CMV kuitenkin aktivoituu usein uudelleen ja CMV-infektion etenemisestä johtuva sairaus on pääasiallinen tartuntatautien ja -kuolleisuuden syy. CMV-infektio on seuraus sekä näiden potilaiden saamasta immunosuppressiosta, että se voi myös heijastaa viivästynyttä immuunijärjestelmän palautumista näillä potilailla elinsiirron jälkeen. Se on erityisen huolestuttava VUD- (HLA-Volunteer Unrelated Donor) -siirtojen vastaanottajille, jotka saavat usein pienempiä annoksia luovuttajan T-soluja siirrossa ja jotka tarvitsevat myös suurempaa immunosuppressiota siirron jälkeen GVHD:n ennaltaehkäisyyn. CMV-uudelleenaktivoituminen on yleisintä tässä siirteen vastaanottajaryhmässä.

Eräs tapa parantaa immuniteetin palauttamista viruksia vastaan ​​allogeenisen HSCT:n jälkeen on siirtää luovuttajaperäisiä virusspesifisiä T-lymfosyyttejä, mikä on dokumentoitu hyvin todistetusti onnistuneesti. Olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että adoptiivinen soluterapia (ACT) voi olla tehokas tapa hoitaa viruksen uudelleenaktivaatiota allo HSCT:n jälkeen minimaalisella GVHD:n indusoimisriskillä. Suurin etu potilaan kannalta on todennäköisesti pitkien hoitojaksojen välttäminen viruslääkkeillä, joihin liittyy merkittäviä sairastuuksia ja jotka joskus vaativat sairaalahoitoa. Farmakotaloudellisesta näkökulmasta tämä merkitsisi standardien antiviraalisten hoitojen kustannusten alenemista verrattuna adoptiivisen soluhoidon kustannuksiin.

On odotettavissa, että erittäin pienten määrien erittäin spesifisten T-solujen käyttö mahdollistaa riittävän määrän CMV-spesifisiä T-soluja saamisen in vitro normaaleista terveistä CMV-seropositiivisista luovuttajista ääreisverensiirtotuotteesta yhden leukafereesitoimenpiteen jälkeen ja että samanaikaisen lymfolyyttisen immunosuppression puuttumisen yhdistettynä syvästi lymfopeniseen ympäristöön pitäisi mahdollistaa anti-CMV-vasteen laajentaminen ja ylläpitäminen in vivo.

Tämä nykyinen tutkimus on satunnaistettu prospektiivinen vaiheen II tutkimus, joka koskee CMV:n ennaltaehkäisevää adoptiivista soluterapiaa sen jälkeen, kun T-soluista on tyhjennetty allogeeninen HSCT riippumattomalta luovuttajalta. Tutkimus perustuu aikaisempiin vaiheiden I-II tutkimuksiin CMV-spesifisestä soluterapiasta ja meneillään olevaan vaiheen III tutkimukseemme CMV-spesifisestä adoptiivisesta soluimmunoterapiasta allogeenisen sisarusluovuttaja-HSCT-vastaanottimien immuunipuutteisilla vastaanottajilla perustuen kahden eri CMV-spesifisten T-solujen valintaan. menetelmät (CMV-IMPACT). Todiste turvallisuudesta sisarusluovuttajaympäristössä vahvistaa nyt perustetta hoidon laajentamiselle riippumattomaan luovuttajaympäristöön, jossa sekä mahdolliset riskit että hyödyt ovat suuremmat. Tässä tutkimuksessa tutkitaan CMV-spesifisten T-solujen käyttöä, jotka on valittu mobilisoidusta verestä, joka on kerätty kantasoluafereesin aikana multimeeritekniikalla riippumattomassa luovuttajaympäristössä. Mobilisoidusta verestä kantasoluafereesin aikana valittujen CMV-spesifisten T-solujen valinta poikkeaa CMV-IMPACT-tutkimuksessa käytetystä metodologiasta, jossa valinta suoritetaan mobilisoimattomalle verituotteelle, joka on tuotettu toisesta tutkimuksesta. omistettu afereesi. Kaksi merkittävää ongelmaa on edelleen ratkaisematta CMV-ACE/ASPECT-tutkimuksessa; ovatko nämä infuusiot turvallisia HLA-yhteensopimattomissa luovuttajissa ja onko siirtotuotteesta peräisin olevilla CMV-reaktiivisilla T-soluilla samanlainen aktiivisuus in vivo kuin soluilla, jotka on saatu toisesta afereesista kuin sisarusluovuttajatutkimuksessa (CMV-IMPACT-tutkimus) ). Tutkimuksessa testataan hypoteesia, jonka mukaan ACT voi lisätä heikentynyttä CMV-immuunitoimintaa transplantaation jälkeen ja vähentää CMV-viruslääkehoidon tarvetta aiheuttamatta GVHD:n kasvua; ja määrittää ennalta ehkäisevän CMV-spesifisen adoptiivisen soluterapian tehokkuuden T-soluista tyhjennetyn allogeenisen HSCT:n jälkeen suhteessa CMV-reaktiivisten T-solujen uudelleenmuodostukseen. T-solujen ehtymiseen on saatavilla useita menetelmiä, ja niiden väliset erot vaikuttavat todennäköisesti immuunijärjestelmän palautumiseen. Tutkimus rajoittuu potilaisiin, jotka saavat alemtutsumabia sisältäviä hoitomenetelmiä, joilla CMV-infektion riski on suurin. ACT:tä annetaan päivästä 21 transplantaation jälkeen niille, jotka saavat ex vivo T-soluista tyhjennettyjä siirteitä, ja päivästä 28 niille, jotka saavat in vivo T-solupoikkeaman, yhtenä annoksena välittömästi yksittäisen CMV-DNA PCR+ -tuloksen jälkeen.

Yhteenvetona tutkimus on monikeskus, prospektiivinen, kontrolloitu, avoin, satunnaistettu (2:1) tutkimus ennaltaehkäisevästä infuusiosta CMV-spesifisillä T-soluilla, jotka on valittu multimeerin valintatekniikalla, sekä tavallista CMV-antiviraalista hoitoa verrattuna pelkkään tavalliseen CMV-antiviraaliseen hoitoon. .

Ensisijainen tavoite on määrittää ennaltaehkäisevän CMV-spesifisen ACT:n tehokkuus T-soluista tyhjennetyn allogeenisen HSCT:n jälkeen suhteessa CMV-reaktiivisten T-solujen uudelleenmuodostumiseen ja sitä seuraavaan CMV-reaktiivisten T-solujen in vivo -laajenemiseen ACT-infuusion jälkeen. Lisäksi yksittäisiä ryhmiä verrataan antiviraalisen hoidon keston ja reaktivaatiojaksojen määrän sekä GVHD:n esiintyvyyden suhteen.