Badanie alternatywnych dawców dotyczące zapobiegawczej terapii komórkowej (CMV-ACE/ASPECT)

Uważa się, że podobnie jak w przypadku innych wirusów opryszczki, zakażenie CMV wynika głównie z reaktywacji utajonego wirusa. Do przeniesienia wirusa może również dojść poprzez infuzję szpiku od dawcy lub transfuzję allogenicznych krwinek czerwonych, leukocytów lub płytek krwi. Jednak u biorców przeszczepu szpiku kostnego z obniżoną odpornością CMV często ulega reaktywacji, a choroba wynikająca z progresji zakażenia CMV jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności zakaźnej. Zakażenie CMV jest konsekwencją zarówno immunosupresji, jaką otrzymują ci pacjenci, jak i może odzwierciedlać opóźnioną rekonstytucję immunologiczną u tych pacjentów po przeszczepie. Ma to szczególne znaczenie dla biorców przeszczepów VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor), którzy często otrzymują mniejsze dawki komórek T dawcy w przeszczepie i którzy również wymagają większej immunosupresji po przeszczepie w profilaktyce GVHD. Reaktywacja CMV jest najczęstsza w tej grupie biorców przeszczepu.

Jednym ze sposobów poprawy odtwarzania odporności przeciwko wirusom po allogenicznym HSCT jest adoptywne przeniesienie limfocytów T specyficznych dla wirusa pochodzących od dawcy, co zostało dobrze udokumentowane z udowodnionym sukcesem. Istniejące dowody sugerują, że adopcyjna terapia komórkowa (ACT) może być skutecznym podejściem do leczenia reaktywacji wirusa po allo HSCT, przy minimalnym ryzyku wywołania GVHD. Główną korzyścią dla pacjenta prawdopodobnie będzie uniknięcie przedłużonych okresów leczenia lekami przeciwwirusowymi, które wiążą się ze znacznymi chorobami i czasami wymagają opieki szpitalnej. Z punktu widzenia farmakoekonomicznego oznaczałoby to zmniejszenie kosztów związanych ze standardowymi terapiami przeciwwirusowymi w porównaniu z kosztami adopcyjnej terapii komórkowej.

Przewiduje się, że zastosowanie bardzo małej liczby wysoce swoistych limfocytów T umożliwi uzyskanie wystarczającej liczby limfocytów T swoistych dla CMV in vitro od zdrowych dawców CMV seropozytywnych z produktu przeszczepu krwi obwodowej po pojedynczej procedurze leukaferezy i że brak równoczesnej immunosupresji limfolitycznej w połączeniu z głębokim środowiskiem limfopenicznym powinien pozwolić na ekspansję i utrzymanie odpowiedzi anty-CMV in vivo.

To obecne badanie jest randomizowanym prospektywnym badaniem fazy II prewencyjnej adopcyjnej terapii komórkowej dla CMV po allogenicznym HSCT zubożonym w limfocyty T od niespokrewnionego dawcy. Badanie opiera się na wcześniejszych badaniach fazy I-II nad terapią komórkową specyficzną dla CMV i naszym trwającym badaniu III fazy adopcyjnej immunoterapii komórkowej specyficznej dla CMV u biorców z obniżoną odpornością allogenicznego rodzeństwa dawcy HSCT w oparciu o selekcję limfocytów T specyficznych dla CMV przez dwa różne metodyki (CMV-IMPACT). Dowód bezpieczeństwa w środowisku dawcy rodzeństwa wzmacnia teraz argumenty za rozszerzeniem terapii na miejsce dawcy niespokrewnionego, gdzie zarówno potencjalne ryzyko, jak i korzyści są większe. Obecne badanie zbada wykorzystanie komórek T specyficznych dla CMV wybranych z mobilizowanej krwi pobranej w czasie aferezy komórek macierzystych za pomocą technologii multimerowej w warunkach niespokrewnionego dawcy. Selekcja limfocytów T specyficznych dla CMV wyselekcjonowanych z mobilizowanej krwi w czasie aferezy komórek macierzystych różni się od metodologii zastosowanej w badaniu CMV-IMPACT, w którym selekcję przeprowadza się na niezmobilizowanym produkcie krwi otrzymanym z drugiego badania- dedykowana afereza. Dwie istotne kwestie pozostają nierozwiązane w badaniu CMV-ACE/ASPECT; czy te infuzje są bezpieczne dla niespokrewnionych dawców dobranych pod względem HLA i czy limfocyty T reagujące na CMV, pochodzące z produktu przeszczepu, mają aktywność in vivo równoważną z komórkami pochodzącymi z drugiej aferezy, jaką zastosowano w badaniu dotyczącym rodzeństwa dawców (badanie CMV-IMPACT ). Badanie przetestuje hipotezę, że ACT może wzmocnić upośledzoną funkcję immunologiczną CMV po przeszczepie i zmniejszyć zapotrzebowanie na terapię lekami przeciwwirusowymi CMV bez powodowania wzrostu GVHD; oraz do określenia skuteczności prewencyjnej adopcyjnej terapii komórkowej swoistej dla CMV po allogenicznym HSCT zubożonym w limfocyty T w odniesieniu do rekonstytucji limfocytów T reagujących na CMV. Dostępnych jest wiele metod usuwania limfocytów T, a różnice między nimi prawdopodobnie będą miały wpływ na rekonstytucję immunologiczną. Badanie będzie ograniczone do pacjentów otrzymujących protokoły kondycjonowania zawierające alemtuzumab, u których ryzyko zakażenia CMV jest największe. ACT będzie podawany od 21 dnia po przeszczepie osobom otrzymującym przeszczepy pozbawione komórek T ex vivo i od 28 dnia osobom otrzymującym przeszczepy pozbawione komórek T in vivo, jako pojedyncza dawka natychmiast po uzyskaniu pojedynczego wyniku CMV-DNA PCR+.

Podsumowując, badanie jest wieloośrodkowym, prospektywnym, kontrolowanym, otwartym, randomizowanym (2:1) badaniem prewencyjnej infuzji limfocytów T swoistych dla CMV wybranych za pomocą techniki selekcji multimerowej oraz standardowej terapii przeciwwirusowej CMV w porównaniu ze standardową terapią przeciwwirusową CMV .

Głównym celem będzie określenie skuteczności zapobiegawczej ACT swoistej dla CMV po allogenicznym HSCT zubożonym w limfocyty T w odniesieniu do rekonstytucji limfocytów T reagujących na CMV i późniejszej ekspansji in vivo limfocytów T reagujących na CMV po infuzji ACT. Ponadto poszczególne grupy zostaną porównane pod kątem czasu trwania terapii przeciwwirusowej i liczby epizodów reaktywacji oraz częstości występowania GVHD.