Alternativ donorstudie av forebyggende celleterapi (CMV-ACE/ASPECT)

Som med andre herpesvirus, antas infeksjon med CMV primært å skyldes reaktivering av latent virus. Overføring av viruset kan også skje fra donormargsinfusjon eller fra allogene røde blodlegemer, leukocytt- eller blodplatetransfusjoner. Hos immunkompromitterte benmargstransplantasjonsmottakere blir CMV imidlertid ofte reaktivert, og sykdom som følge av progresjon av CMV-infeksjon er en hovedårsak til smittsom sykelighet og dødelighet. CMV-infeksjon er en konsekvens både av immunsuppresjonen disse pasientene får og kan også reflektere forsinket immunrekonstitusjon hos disse pasientene etter transplantasjon. Det er spesielt bekymret for mottakere av VUD-transplantasjoner (HLA-Volunteer Unrelated Donor) som ofte får lavere doser av donor-T-celler i transplantasjonen og som også krever større immunsuppresjon etter transplantasjon for GVHD-profylakse. CMV-reaktivering er hyppigst hos denne gruppen transplanterte.

En tilnærming for å forbedre rekonstituering av immunitet mot virus etter allogen HSCT er å adoptivt overføre donor-avledede virusspesifikke T-lymfocytter, som har blitt godt dokumentert med bevist suksess. Eksisterende bevis tyder på at adoptiv cellulær terapi (ACT) kan være en effektiv tilnærming for behandling av viral reaktivering etter allo HSCT, med en minimal risiko for å indusere GVHD. Den største fordelen for pasienten er sannsynligvis unngåelse av lengre perioder med terapi med antivirale medisiner som har betydelige assosierte sykeligheter, og noen ganger krever innleggelse. Fra et farmakoøkonomisk synspunkt vil dette føre til en reduksjon av kostnader forbundet med standard antivirale terapier sammenlignet med kostnadene ved adoptiv cellulær terapi.

Det forventes at bruk av svært små antall svært spesifikke T-celler vil gjøre det mulig å oppnå nok CMV-spesifikke T-celler in vitro fra normale friske CMV-seropositive givere fra det perifere blodtransplantasjonsproduktet etter en enkelt leukafereseprosedyre og at fraværet av samtidig lymfolytisk immunsuppresjon kombinert med et dypt lymfopenisk miljø bør tillate utvidelse og vedlikehold av anti-CMV-responsen in vivo.

Denne nåværende studien er en randomisert prospektiv fase II-studie av pre-emptiv adoptiv cellulær terapi for CMV etter T-celle-utarmet allogen HSCT fra en ubeslektet donor. Studien er basert på tidligere fase I-II-studier av CMV-spesifikk cellulær terapi og vår pågående fase III-studie av CMV-spesifikk adoptiv cellulær immunterapi hos immunkompromitterte mottakere av allogen søskendonor HSCT basert på seleksjon av CMV-spesifikke T-celler av to forskjellige metodikk (CMV-IMPACT). Beviset på sikkerhet i søskendonorinnstillingen styrker nå argumentet for å utvide terapien til den ikke-relaterte donorsettingen, der både potensielle risikoer og fordeler er større. Den nåværende studien vil undersøke bruken av CMV-spesifikke T-celler valgt fra mobilisert blod samlet inn på tidspunktet for stamcelleaferese ved hjelp av multimerteknologien i ikke-relaterte donorer. Valget av CMV-spesifikke T-celler valgt fra et mobilisert blod på tidspunktet for stamcelleaferese er i motsetning til metodikken som ble brukt i CMV-IMPACT-studien hvor seleksjon utføres på et ikke-mobilisert blodprodukt produsert fra en andre studie- dedikert aferese. To vesentlige problemer forblir uløste for CMV-ACE/ASPECT-studien; er disse infusjonene trygge i den HLA-matchede ikke-relaterte donorsettingen, og har CMV-reaktive T-celler avledet fra transplantasjonsproduktet tilsvarende aktivitet in vivo til celler avledet fra en andre aferese som brukt i søskendonorstudien (CMV-IMPACT-studien) ). Studien vil teste hypotesen om at ACT kan forsterke den svekkede CMV-immunfunksjonen etter transplantasjon og redusere behovet for CMV antiviral medikamentbehandling uten å forårsake en økning i GVHD; og for å bestemme effektiviteten av forebyggende CMV-spesifikk adoptiv cellulær terapi etter T-celle-utarmet allogen HSCT med hensyn til rekonstituering av CMV-reaktive T-celler. Det er flere metoder for uttømming av T-celler tilgjengelig, og forskjeller mellom dem vil sannsynligvis ha en effekt på immunrekonstitusjon. Studien vil være begrenset til pasienter som får alemtuzumab-holdige kondisjoneringsprotokoller, der risikoen for CMV-infeksjon er størst. ACT vil bli administrert fra dag 21 etter transplantasjon for de som mottar ex-vivo T-celle-utarmede transplantater og dag 28 for de som mottar in vivo T-celle-utarming, som en enkeltdose umiddelbart etter et enkelt CMV-DNA PCR+-resultat.

Oppsummert er studien en multisenter, prospektiv, kontrollert, åpen, randomisert (2:1) studie av forebyggende infusjon med CMV-spesifikke T-celler valgt ved multimerseleksjonsteknikken pluss standard CMV antiviral terapi versus standard CMV antiviral terapi alene .

Hovedmålet vil være å bestemme effektiviteten av forebyggende CMV-spesifikk ACT etter T-celle-utarmet allogen HSCT med hensyn til rekonstituering av CMV-reaktive T-celler og påfølgende in vivo ekspansjon av CMV-reaktive T-celler etter infusjon av ACT. I tillegg vil individuelle grupper bli sammenlignet for varighet av antiviral terapi og antall reaktiveringsepisoder, pluss GVHD-forekomst.