Studio di donatori alternativi sulla terapia cellulare preventiva (CMV-ACE/ASPECT)

Come con altri virus dell'herpes, si ritiene che l'infezione da CMV derivi principalmente dalla riattivazione del virus latente. La trasmissione del virus può avvenire anche per infusione di midollo di donatore o per trasfusioni allogeniche di globuli rossi, leucociti o piastrine. Tuttavia, nei riceventi di trapianto di midollo osseo immunocompromessi, il CMV è frequentemente riattivato e la malattia derivante dalla progressione dell'infezione da CMV è una delle principali cause di morbilità e mortalità infettiva. L'infezione da CMV è una conseguenza dell'immunosoppressione che questi pazienti ricevono e può anche riflettere una ritardata ricostituzione immunitaria in questi pazienti dopo il trapianto. È di particolare interesse per i riceventi di trapianti di VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor) che spesso ricevono dosi inferiori di cellule T del donatore nel trapianto e che richiedono anche una maggiore immunosoppressione post-trapianto per la profilassi della GVHD. La riattivazione del CMV è più frequente in questo gruppo di trapiantati.

Un approccio per migliorare la ricostituzione dell'immunità contro i virus dopo l'HSCT allogenico è quello di trasferire in modo adottivo i linfociti T specifici del virus derivati ​​dal donatore, che è stato ben documentato con comprovato successo. Le prove esistenti suggeriscono che la terapia cellulare adottiva (ACT) può essere un approccio efficace per il trattamento della riattivazione virale dopo allo HSCT, con un rischio minimo di indurre GVHD. Il principale vantaggio per il paziente è probabilmente quello di evitare lunghi periodi di terapia con farmaci antivirali che hanno significative morbilità associate e talvolta richiedono cure ospedaliere. Da un punto di vista farmacoeconomico ciò si tradurrebbe in una riduzione dei costi associati alle terapie antivirali standard rispetto al costo della terapia cellulare adottiva.

Si prevede che l'uso di un numero molto ridotto di linfociti T altamente specifici consentirà di ottenere in vitro un numero sufficiente di linfociti T specifici per CMV da normali donatori sani sieropositivi per CMV dal prodotto del trapianto di sangue periferico dopo una singola procedura di leucaferesi e che l'assenza di concomitante immunosoppressione linfolitica combinata con un ambiente profondamente linfopenico dovrebbe consentire l'espansione e il mantenimento della risposta anti-CMV in vivo.

Questo studio attuale è uno studio prospettico randomizzato di fase II della terapia cellulare adottiva preventiva per CMV dopo HSCT allogenico impoverito di cellule T da un donatore non correlato. Lo studio si basa su precedenti studi di fase I-II sulla terapia cellulare specifica per CMV e sul nostro studio di fase III in corso sull'immunoterapia cellulare adottiva specifica per CMV in riceventi immunocompromessi di HSCT da donatore di fratelli allogenici basato sulla selezione di cellule T specifiche per CMV da parte di due diversi metodologie (CMV-IMPACT). La prova della sicurezza nel contesto del donatore fratello ora rafforza la tesi per estendere la terapia al contesto del donatore non imparentato, dove sia i potenziali rischi che i benefici sono maggiori. L'attuale studio esaminerà l'uso di cellule T specifiche per CMV selezionate dal sangue mobilizzato raccolto al momento dell'aferesi delle cellule staminali mediante la tecnologia multimero nell'impostazione del donatore non correlato. La selezione di cellule T specifiche per CMV selezionate da un sangue mobilizzato al momento dell'aferesi delle cellule staminali è in contrasto con la metodologia utilizzata nello studio CMV-IMPACT in cui la selezione viene eseguita su un prodotto sanguigno non mobilizzato prodotto da un secondo studio- aferesi dedicata. Due problemi significativi rimangono irrisolti per lo studio CMV-ACE/ASPECT; queste infusioni sono sicure nell'impostazione del donatore non imparentato compatibile con HLA e le cellule T reattive al CMV derivate dal prodotto del trapianto hanno un'attività equivalente in vivo alle cellule derivate da una seconda aferesi come utilizzato nello studio del donatore di pari livello (studio CMV-IMPACT ). Lo studio verificherà l'ipotesi che l'ACT possa aumentare la compromessa funzione immunitaria del CMV post-trapianto e ridurre il fabbisogno di terapia farmacologica antivirale del CMV senza causare un aumento della GVHD; e per determinare l'efficacia della terapia cellulare adottiva preventiva specifica per CMV dopo HSCT allogenico impoverito di cellule T rispetto alla ricostituzione di cellule T reattive per CMV. Sono disponibili diversi metodi per l'esaurimento delle cellule T e le differenze tra loro avranno probabilmente un effetto sulla ricostituzione immunitaria. Lo studio sarà limitato ai pazienti che ricevono protocolli di condizionamento contenenti alemtuzumab, dove il rischio di infezione da CMV è maggiore. L'ACT verrà somministrato dal giorno 21 dopo il trapianto per coloro che ricevono innesti depleti di cellule T ex-vivo e dal giorno 28 per coloro che ricevono deplezione di cellule T in vivo, come dose singola immediatamente dopo un singolo risultato CMV-DNA PCR+.

In sintesi, lo studio è uno studio multicentrico, prospettico, controllato, in aperto, randomizzato (2:1) di infusione preventiva con cellule T specifiche per CMV selezionate mediante la tecnica di selezione multimer più terapia antivirale standard per CMV rispetto alla sola terapia antivirale standard per CMV .

L'obiettivo primario sarà determinare l'efficacia dell'ACT preventivo CMV-specifico a seguito di HSCT allogenico impoverito di cellule T rispetto alla ricostituzione di cellule T CMV-reattive e alla successiva espansione in vivo di cellule T CMV-reattive dopo l'infusione di ACT. Inoltre, i singoli gruppi saranno confrontati per la durata della terapia antivirale e il numero di episodi di riattivazione, oltre all'incidenza di GVHD.