Alternative Spenderstudie zur präemptiven Zelltherapie (CMV-ACE/ASPECT)

Wie bei anderen Herpesviren wird angenommen, dass die Infektion mit CMV hauptsächlich aus der Reaktivierung eines latenten Virus resultiert. Die Übertragung des Virus kann auch durch Spendermarkinfusion oder durch allogene Erythrozyten-, Leukozyten- oder Blutplättchentransfusionen erfolgen. Bei immungeschwächten Empfängern von Knochenmarktransplantaten wird CMV jedoch häufig reaktiviert, und eine Krankheit, die aus dem Fortschreiten einer CMV-Infektion resultiert, ist eine Hauptursache für infektiöse Morbidität und Mortalität. Die CMV-Infektion ist sowohl eine Folge der Immunsuppression, die diese Patienten erhalten, als auch eine verzögerte Immunrekonstitution bei diesen Patienten nach der Transplantation. Dies ist besonders besorgniserregend für Empfänger von VUD-Transplantaten (HLA-Volunteer Unrelated Donor), die oft niedrigere Dosen von Spender-T-Zellen im Transplantat erhalten und die auch eine stärkere Immunsuppression nach der Transplantation zur GVHD-Prophylaxe benötigen. Eine CMV-Reaktivierung ist in dieser Gruppe von Transplantatempfängern am häufigsten.

Ein Ansatz zur Verbesserung der Rekonstitution der Immunität gegen Viren nach allogener HSCT besteht darin, vom Spender stammende virusspezifische T-Lymphozyten adoptiv zu übertragen, was mit nachgewiesenem Erfolg gut dokumentiert wurde. Bestehende Beweise deuten darauf hin, dass die adoptive Zelltherapie (ACT) ein wirksamer Ansatz zur Behandlung der viralen Reaktivierung nach allo HSCT sein kann, mit einem minimalen Risiko, eine GVHD zu induzieren. Der Hauptvorteil für den Patienten besteht wahrscheinlich in der Vermeidung längerer Therapieperioden mit antiviralen Medikamenten, die mit erheblichen Morbiditäten einhergehen und manchmal eine stationäre Behandlung erfordern. Aus pharmakoökonomischer Sicht würde dies zu einer Verringerung der mit antiviralen Standardtherapien verbundenen Kosten im Vergleich zu den Kosten einer adoptiven Zelltherapie führen.

Es wird erwartet, dass die Verwendung einer sehr geringen Anzahl hochspezifischer T-Zellen es ermöglichen wird, genügend CMV-spezifische T-Zellen in vitro von normalen gesunden CMV-seropositiven Spendern aus dem peripheren Bluttransplantatprodukt nach einem einzigen Leukaphereseverfahren und so weiter zu erhalten das Fehlen einer gleichzeitigen lympholytischen Immunsuppression in Kombination mit einer stark lymphopenischen Umgebung sollte eine Ausweitung und Aufrechterhaltung der Anti-CMV-Reaktion in vivo ermöglichen.

Bei dieser aktuellen Studie handelt es sich um eine randomisierte, prospektive Phase-II-Studie zur präventiven adoptiven Zelltherapie bei CMV nach einer T-Zell-depletierten allogenen HSCT von einem nicht verwandten Spender. Die Studie basiert auf früheren Phase-I-II-Studien zur CMV-spezifischen Zelltherapie und unserer laufenden Phase-III-Studie zur CMV-spezifischen adoptiven zellulären Immuntherapie bei immungeschwächten Empfängern allogener Geschwisterspender-HSCT auf der Grundlage der Selektion CMV-spezifischer T-Zellen durch zwei verschiedene Methoden (CMV-IMPACT). Der Nachweis der Sicherheit im Umfeld von Geschwisterspendern stärkt nun die Argumente für eine Ausweitung der Therapie auf das Umfeld nicht verwandter Spender, wo sowohl die potenziellen Risiken als auch der Nutzen größer sind. Die aktuelle Studie wird die Verwendung von CMV-spezifischen T-Zellen untersuchen, die aus mobilisiertem Blut ausgewählt wurden, das zum Zeitpunkt der Stammzellapherese durch die Multimer-Technologie in der Umgebung von nicht verwandten Spendern gesammelt wurde. Die Selektion CMV-spezifischer T-Zellen, die zum Zeitpunkt der Stammzellapherese aus mobilisiertem Blut selektiert wurden, steht im Gegensatz zu der in der CMV-IMPACT-Studie verwendeten Methodik, bei der die Selektion anhand eines nicht mobilisierten Blutprodukts durchgeführt wird, das aus einer zweiten Studie gewonnen wurde. dedizierte Apherese. Zwei wesentliche Probleme bleiben für die CMV-ACE/ASPECT-Studie ungelöst; Sind diese Infusionen sicher bei HLA-abgestimmten, nicht verwandten Spendern und haben CMV-reaktive T-Zellen, die aus dem Transplantatprodukt stammen, in vivo eine gleichwertige Aktivität wie Zellen, die aus einer zweiten Apherese stammen, wie sie in der Geschwisterspenderstudie (CMV-IMPACT-Studie) verwendet wurde ). Die Studie wird die Hypothese testen, dass ACT die beeinträchtigte CMV-Immunfunktion nach der Transplantation verstärken und den Bedarf an antiviraler CMV-Medikamententherapie verringern kann, ohne eine Erhöhung der GVHD zu verursachen; und um die Wirksamkeit einer präventiven CMV-spezifischen adoptiven Zelltherapie nach einer T-Zell-depletierten allogenen HSCT in Bezug auf die Rekonstitution von CMV-reaktiven T-Zellen zu bestimmen. Es stehen mehrere Methoden zur T-Zell-Depletion zur Verfügung, und Unterschiede zwischen ihnen wirken sich wahrscheinlich auf die Immunrekonstitution aus. Die Studie wird auf Patienten beschränkt, die Alemtuzumab-haltige Konditionierungsprotokolle erhalten, bei denen das Risiko einer CMV-Infektion am größten ist. ACT wird ab dem 21. Tag nach der Transplantation für diejenigen verabreicht, die ex-vivo T-Zell-depletierte Transplantate erhalten, und ab dem 28. Tag für diejenigen, die eine In-vivo-T-Zell-Depletion erhalten, als Einzeldosis unmittelbar nach einem einzelnen CMV-DNA-PCR+-Ergebnis.

Zusammenfassend ist die Studie eine multizentrische, prospektive, kontrollierte, unverblindete, randomisierte (2:1) Studie zur präemptiven Infusion mit CMV-spezifischen T-Zellen, die durch die Multimer-Selektionstechnik ausgewählt wurden, plus einer antiviralen Standard-CMV-Therapie im Vergleich zu einer antiviralen Standard-CMV-Therapie allein .

Das primäre Ziel wird die Bestimmung der Wirksamkeit präemptiver CMV-spezifischer ACT nach einer T-Zell-depletierten allogenen HSCT im Hinblick auf die Rekonstitution von CMV-reaktiven T-Zellen und die anschließende In-vivo-Expansion von CMV-reaktiven T-Zellen nach Infusion von ACT sein. Darüber hinaus werden einzelne Gruppen hinsichtlich der Dauer der antiviralen Therapie und der Anzahl der Reaktivierungsepisoden sowie der GVHD-Inzidenz verglichen.