Estudio de donantes alternativos de terapia celular preventiva (CMV-ACE/ASPECT)

Al igual que con otros virus del herpes, se cree que la infección por CMV se debe principalmente a la reactivación del virus latente. La transmisión del virus también puede ocurrir a partir de la infusión de médula de un donante o de transfusiones alogénicas de glóbulos rojos, leucocitos o plaquetas. Sin embargo, en los receptores de trasplante de médula ósea inmunocomprometidos, el CMV se reactiva con frecuencia y la enfermedad resultante de la progresión de la infección por CMV es una causa importante de morbilidad y mortalidad infecciosas. La infección por CMV es una consecuencia tanto de la inmunosupresión que reciben estos pacientes como también puede reflejar un retraso en la reconstitución inmunitaria en estos pacientes después del trasplante. Es de especial preocupación para los receptores de trasplantes VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor) que a menudo reciben dosis más bajas de células T del donante en el trasplante y que también requieren una mayor inmunosupresión posterior al trasplante para la profilaxis de la GVHD. La reactivación del CMV es más frecuente en este grupo de receptores de trasplante.

Un enfoque para mejorar la reconstitución de la inmunidad contra los virus después de un HSCT alogénico es transferir de forma adoptiva linfocitos T específicos de virus derivados de donantes, lo que ha sido bien documentado con éxito comprobado. La evidencia existente sugiere que la terapia celular adoptiva (ACT, por sus siglas en inglés) puede ser un enfoque eficaz para tratar la reactivación viral después de un HSCT alogénico, con un riesgo mínimo de inducir GVHD. Es probable que la principal ventaja para el paciente sea evitar períodos prolongados de terapia con medicamentos antivirales que tienen morbilidades asociadas significativas y, a veces, requieren atención hospitalaria. Desde un punto de vista farmacoeconómico esto se traduciría en una reducción de los costes asociados a las terapias antivirales estándar frente al coste de la terapia celular adoptiva.

Se anticipa que el uso de cantidades muy pequeñas de células T altamente específicas permitirá obtener suficientes células T específicas para CMV in vitro de donantes sanos normales seropositivos para CMV del producto de trasplante de sangre periférica después de un único procedimiento de leucaféresis y que la ausencia de inmunosupresión linfolítica concurrente combinada con un entorno profundamente linfopénico debería permitir la expansión y el mantenimiento de la respuesta anti-CMV in vivo.

Este estudio actual es un estudio de fase II prospectivo aleatorizado de terapia celular adoptiva preventiva para CMV después de un HSCT alogénico con agotamiento de células T de un donante no emparentado. El estudio se basa en estudios anteriores de fase I-II de terapia celular específica para CMV y nuestro estudio de fase III en curso de inmunoterapia celular adoptiva específica para CMV en receptores inmunocomprometidos de HSCT de donante hermano alogénico basado en la selección de células T específicas para CMV por dos metodologías (CMV-IMPACT). La prueba de seguridad en el entorno de donantes hermanos ahora fortalece el caso para extender la terapia al entorno de donantes no emparentados, donde tanto los riesgos como los beneficios potenciales son mayores. El estudio actual investigará el uso de células T específicas para CMV seleccionadas de sangre movilizada recolectada en el momento de la aféresis de células madre mediante la tecnología de multímeros en el entorno de donantes no emparentados. La selección de células T específicas de CMV seleccionadas de una sangre movilizada en el momento de la aféresis de células madre contrasta con la metodología utilizada en el estudio CMV-IMPACT donde la selección se realiza en un producto sanguíneo no movilizado producido a partir de un segundo estudio. aféresis dedicada. Quedan sin resolver dos cuestiones importantes para el estudio CMV-ACE/ASPECT; ¿Estas infusiones son seguras en el entorno de donante no emparentado compatible con HLA y las células T reactivas al CMV derivadas del producto de trasplante tienen una actividad equivalente in vivo a las células derivadas de una segunda aféresis como las utilizadas en el estudio de donantes hermanos (estudio CMV-IMPACT ). El estudio pondrá a prueba la hipótesis de que la ACT puede aumentar la función inmunitaria contra el CMV deteriorada después del trasplante y reducir la necesidad de terapia con medicamentos antivirales contra el CMV sin causar un aumento de la GVHD; y para determinar la eficacia de la terapia celular adoptiva específica para CMV preventiva después de un HSCT alogénico empobrecido en células T con respecto a la reconstitución de células T reactivas para CMV. Hay varios métodos disponibles para el agotamiento de las células T y es probable que las diferencias entre ellos tengan un efecto en la reconstitución inmunitaria. El estudio estará restringido a pacientes que reciben protocolos de acondicionamiento que contienen alemtuzumab, donde el riesgo de infección por CMV es mayor. ACT se administrará a partir del día 21 posterior al trasplante para aquellos que reciben injertos con depleción de células T ex vivo y el día 28 para aquellos que reciben depleción de células T in vivo, como una dosis única inmediatamente después de un único resultado de CMV-DNA PCR+.

En resumen, el estudio es un estudio multicéntrico, prospectivo, controlado, abierto, aleatorizado (2:1) de infusión preventiva con células T específicas para CMV seleccionadas mediante la técnica de selección de multímeros más terapia antiviral estándar para CMV versus terapia antiviral estándar para CMV sola. .

El objetivo principal será determinar la eficacia de la ACT específica para el CMV preventiva después de un HSCT alogénico empobrecido de células T con respecto a la reconstitución de las células T reactivas al CMV y la posterior expansión in vivo de las células T reactivas al CMV después de la infusión de ACT. Además, los grupos individuales se compararán en cuanto a la duración de la terapia antiviral y el número de episodios de reactivación, además de la incidencia de GVHD.