Alternatieve donorstudie van pre-emptieve cellulaire therapie (CMV-ACE/ASPECT)

Net als bij andere herpesvirussen, wordt aangenomen dat infectie met CMV voornamelijk het gevolg is van reactivering van latent virus. Overdracht van het virus kan ook plaatsvinden door infusie van donormerg of door transfusies van allogene rode bloedcellen, leukocyten of bloedplaatjes. Bij immuungecompromitteerde ontvangers van beenmergtransplantaten wordt CMV echter vaak gereactiveerd en is ziekte als gevolg van de progressie van CMV-infectie een belangrijke oorzaak van infectieuze morbiditeit en mortaliteit. CMV-infectie is een gevolg van zowel de immunosuppressie die deze patiënten krijgen als een weerspiegeling van een vertraagde immuunreconstitutie bij deze patiënten na transplantatie. Het is met name van belang voor ontvangers van VUD-transplantaties (HLA-Volunteer Unrelated Donor), die vaak lagere doses donor-T-cellen in de transplantatie krijgen en die ook een grotere post-transplantatie immunosuppressie nodig hebben voor GVHD-profylaxe. CMV-reactivering komt het meest voor bij deze groep ontvangers van transplantaties.

Een benadering om de reconstitutie van de immuniteit tegen virussen na allogene HSCT te verbeteren, is het adoptief overdragen van van een donor afgeleide virusspecifieke T-lymfocyten, wat goed gedocumenteerd is met bewezen succes. Bestaand bewijs suggereert dat adoptieve cellulaire therapie (ACT) een effectieve benadering kan zijn voor de behandeling van virale reactivering na allo HSCT, met een minimaal risico op het induceren van GVHD. Het grote voordeel voor de patiënt is waarschijnlijk het vermijden van langdurige therapieperioden met antivirale medicatie die aanzienlijke geassocieerde morbiditeiten met zich meebrengt en soms intramurale zorg vereist. Vanuit farmaco-economisch oogpunt zou dit zich vertalen in een verlaging van de kosten die gepaard gaan met standaard antivirale therapieën in vergelijking met de kosten van adoptieve cellulaire therapie.

Verwacht wordt dat het gebruik van zeer kleine aantallen zeer specifieke T-cellen het mogelijk zal maken om voldoende CMV-specifieke T-cellen in vitro te verkrijgen van normale, gezonde CMV-seropositieve donoren uit het perifere bloedtransplantaatproduct na een enkele leucaferese-procedure en dat de afwezigheid van gelijktijdige lymfolytische immunosuppressie in combinatie met een sterk lymfopenische omgeving zou uitbreiding en instandhouding van de anti-CMV-respons in vivo mogelijk moeten maken.

Deze huidige studie is een gerandomiseerde prospectieve fase II-studie van preventieve adoptieve cellulaire therapie voor CMV na T-cel-verarmde allogene HSCT van een niet-verwante donor. De studie is gebaseerd op eerdere fase I-II-studies van CMV-specifieke cellulaire therapie en onze lopende fase III-studie van CMV-specifieke adoptieve cellulaire immunotherapie bij immuungecompromitteerde ontvangers van allogene donor-HSCT van broers en zussen op basis van selectie van CMV-specifieke T-cellen door twee verschillende methodieken (CMV-IMPACT). Het bewijs van veiligheid in de donorsetting van broers en zussen versterkt nu de argumenten om de therapie uit te breiden naar de niet-verwante donorsetting, waar zowel de potentiële risico's als de voordelen groter zijn. De huidige studie zal het gebruik onderzoeken van CMV-specifieke T-cellen die zijn geselecteerd uit gemobiliseerd bloed dat is verzameld op het moment van stamcelaferese door de multimeertechnologie in de niet-verwante donoromgeving. De selectie van CMV-specifieke T-cellen geselecteerd uit een gemobiliseerd bloed op het moment van stamcelaferese is in tegenstelling tot de methodologie die wordt gebruikt in de CMV-IMPACT-studie waarbij selectie wordt uitgevoerd op een niet-gemobiliseerd bloedproduct geproduceerd uit een tweede studie- speciale aferese. Twee belangrijke kwesties blijven onopgelost voor de CMV-ACE/ASPECT-studie; zijn deze infusies veilig in de setting van een HLA-gematchte niet-verwante donor en hebben CMV-reactieve T-cellen afkomstig van het transplantatieproduct in vivo dezelfde activiteit als cellen afkomstig van een tweede aferese zoals gebruikt in het donoronderzoek bij broers en zussen (CMV-IMPACT-onderzoek ). De studie zal de hypothese testen dat ACT de verminderde CMV-immuunfunctie na transplantatie kan versterken en de behoefte aan CMV-antivirale medicamenteuze therapie kan verminderen zonder een toename van GVHD te veroorzaken; en om de werkzaamheid te bepalen van preventieve CMV-specifieke adoptieve cellulaire therapie na T-cel-verarmde allogene HSCT met betrekking tot reconstitutie van CMV-reactieve T-cellen. Er zijn meerdere methoden voor T-celdepletie beschikbaar, en verschillen daartussen zullen waarschijnlijk een effect hebben op de reconstitutie van het immuunsysteem. De studie zal worden beperkt tot patiënten die alemtuzumab-bevattende conditioneringsprotocollen krijgen, waar het risico op CMV-infectie het grootst is. ACT zal worden toegediend vanaf dag 21 na de transplantatie voor diegenen die ex-vivo transplantaten met T-celdepletie krijgen en dag 28 voor diegenen die in vivo T-celdepletie krijgen, als een enkele dosis onmiddellijk na een enkel CMV-DNA PCR+-resultaat.

Samenvattend is de studie een multicenter, prospectieve, gecontroleerde, open-label, gerandomiseerde (2:1) studie van preventieve infusie met CMV-specifieke T-cellen geselecteerd door de multimer-selectietechniek plus standaard CMV-antivirale therapie versus standaard CMV-antivirale therapie alleen .

Het primaire doel zal zijn om de werkzaamheid te bepalen van preventieve CMV-specifieke ACT na T-cel-verarmde allogene HSCT met betrekking tot reconstitutie van CMV-reactieve T-cellen en daaropvolgende in vivo expansie van CMV-reactieve T-cellen na infusie van ACT. Bovendien zullen individuele groepen worden vergeleken wat betreft de duur van de antivirale therapie en het aantal reactiveringsepisoden, plus de incidentie van GVHD.