Studie preemptivní buněčné terapie alternativních dárců (CMV-ACE/ASPECT)

Stejně jako u jiných herpetických virů se předpokládá, že infekce CMV je primárně důsledkem reaktivace latentního viru. K přenosu viru může dojít také infuzí dárcovské dřeně nebo alogenní transfuzí červených krvinek, leukocytů nebo krevních destiček. U imunokompromitovaných příjemců transplantátu kostní dřeně je však CMV často reaktivován a onemocnění vyplývající z progrese CMV infekce je hlavní příčinou infekční morbidity a mortality. CMV infekce je důsledkem imunosuprese, kterou tito pacienti dostávají, a také může odrážet opožděnou imunitní rekonstituci u těchto pacientů po transplantaci. Zvláště se to týká příjemců transplantací VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor), kteří často dostávají nižší dávky dárcovských T buněk v transplantaci a kteří také vyžadují větší potransplantační imunosupresi pro profylaxi GVHD. Reaktivace CMV je u této skupiny příjemců transplantátu nejčastější.

Jedním přístupem ke zlepšení rekonstituce imunity proti virům po alogenní HSCT je adoptivní přenos virově specifických T lymfocytů od dárce, který byl dobře zdokumentován s prokázaným úspěchem. Existující důkazy naznačují, že adoptivní buněčná terapie (ACT) může být účinným přístupem k léčbě virové reaktivace po allo HSCT, s minimálním rizikem indukce GVHD. Hlavní výhodou pro pacienta je pravděpodobně to, že se vyhne dlouhé době terapie antivirovými léky, které mají významné související morbidity a někdy vyžadují hospitalizaci. Z farmakoekonomického hlediska by se to promítlo do snížení nákladů spojených se standardními antivirovými terapiemi ve srovnání s náklady na adoptivní buněčnou terapii.

Předpokládá se, že použití velmi malého počtu vysoce specifických T-buněk umožní získat dostatek CMV-specifických T-buněk in vitro od normálních zdravých CMV-seropozitivních dárců z produktu pro transplantaci periferní krve po jediném postupu leukaferézy a že nepřítomnost souběžné lymfolytické imunosuprese v kombinaci s hluboce lymfopenickým prostředím by měla umožnit expanzi a udržení anti-CMV odpovědi in vivo.

Tato současná studie je randomizovanou prospektivní studií fáze II preemptivní adoptivní buněčné terapie CMV po alogenní HSCT zbavené T buněk od nepříbuzného dárce. Studie je založena na dřívějších studiích fáze I-II CMV-specifické buněčné terapie a naší probíhající studii fáze III CMV-specifické adoptivní buněčné imunoterapie u imunokompromitovaných příjemců alogenního sourozeneckého dárce HSCT na základě selekce CMV-specifických T-buněk dvěma různými metodiky (CMV-IMPACT). Důkaz bezpečnosti v prostředí sourozeneckého dárce nyní posiluje argumenty pro rozšíření terapie i na prostředí nepříbuzného dárce, kde jsou potenciální rizika i přínosy větší. Současná studie bude zkoumat použití CMV-specifických T buněk vybraných z mobilizované krve odebrané v době aferézy kmenových buněk multimerní technologií v prostředí nepříbuzného dárce. Výběr CMV-specifických T-buněk vybraných z mobilizované krve v době aferézy kmenových buněk je v kontrastu s metodologií použitou ve studii CMV-IMPACT, kde se selekce provádí na nemobilizovaném krevním produktu vyrobeném z druhé studie- specializovaná aferéza. U studie CMV-ACE/ASPECT zůstávají nevyřešeny dva významné problémy; jsou tyto infuze bezpečné v prostředí nepříbuzného dárce se shodou s HLA a mají CMV-reaktivní T buňky získané z transplantovaného produktu ekvivalentní aktivitu in vivo jako buňky odvozené z druhé aferézy, jak se používá ve studii sourozeneckého dárce (studie CMV-IMPACT ). Studie bude testovat hypotézu, že ACT může posílit narušenou imunitní funkci CMV po transplantaci a snížit potřebu antivirové terapie CMV, aniž by způsobila zvýšení GVHD; a ke stanovení účinnosti preemptivní CMV-specifické adoptivní buněčné terapie po alogenní HSCT zbavené T buněk s ohledem na rekonstituci CMV-reaktivních T buněk. Existuje několik dostupných metod pro depleci T buněk a rozdíly mezi nimi budou mít pravděpodobně vliv na imunitní rekonstituci. Studie bude omezena na pacienty užívající kondicionační protokoly obsahující alemtuzumab, kde je riziko CMV infekce největší. ACT bude podáván ode dne 21 po transplantaci těm, kteří dostávají ex-vivo štěpy zbavené T-buněk a 28. den těm, kteří dostávají in vivo depleci T-buněk, jako jediná dávka ihned po jediném výsledku CMV-DNA PCR+.

V souhrnu jde o multicentrickou, prospektivní, kontrolovanou, otevřenou, randomizovanou (2:1) studii preemptivní infuze s CMV-specifickými T buňkami vybranými technikou multimerní selekce plus standardní CMV antivirová terapie oproti standardní CMV antivirové terapii samotnou .

Primárním cílem bude stanovení účinnosti preemptivního CMV-specifického ACT po alogenní HSCT zbavené T buněk s ohledem na rekonstituci CMV-reaktivních T buněk a následnou in vivo expanzi CMV-reaktivních T buněk po infuzi ACT. Jednotlivé skupiny budou navíc porovnány z hlediska délky antivirové terapie a počtu reaktivačních epizod plus incidence GVHD.