Étude de donneurs alternatifs sur la thérapie cellulaire préemptive (CMV-ACE/ASPECT)

Comme avec d'autres virus de l'herpès, on pense que l'infection par le CMV résulte principalement de la réactivation du virus latent. La transmission du virus peut également se produire à partir d'une perfusion de moelle osseuse d'un donneur ou de transfusions allogéniques de globules rouges, de leucocytes ou de plaquettes. Cependant, chez les receveurs de greffe de moelle osseuse immunodéprimés, le CMV est fréquemment réactivé et la maladie résultant de la progression de l'infection à CMV est une cause majeure de morbidité et de mortalité infectieuses. L'infection à CMV est une conséquence à la fois de l'immunosuppression que ces patients reçoivent et peut également refléter une reconstitution immunitaire retardée chez ces patients après la greffe. Cela concerne particulièrement les receveurs de greffes VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor) qui reçoivent souvent des doses plus faibles de lymphocytes T du donneur lors de la greffe et qui nécessitent également une plus grande immunosuppression post-greffe pour la prophylaxie de la GVHD. La réactivation du CMV est la plus fréquente dans ce groupe de greffés.

Une approche pour améliorer la reconstitution de l'immunité contre les virus après une HSCT allogénique consiste à transférer de manière adoptive des lymphocytes T spécifiques du virus dérivés du donneur, ce qui a été bien documenté avec un succès prouvé. Les preuves existantes suggèrent que la thérapie cellulaire adoptive (ACT) peut être une approche efficace pour traiter la réactivation virale après allo HSCT, avec un risque minimal d'induction de GVHD. Le principal avantage pour le patient est probablement d'éviter de longues périodes de traitement avec des médicaments antiviraux qui ont des morbidités associées importantes et nécessitent parfois des soins hospitaliers. D'un point de vue pharmacoéconomique, cela se traduirait par une réduction des coûts associés aux thérapies antivirales standard par rapport au coût de la thérapie cellulaire adoptive.

Il est prévu que l'utilisation d'un très petit nombre de lymphocytes T hautement spécifiques permettra d'obtenir suffisamment de lymphocytes T spécifiques du CMV in vitro à partir de donneurs sains normaux séropositifs pour le CMV à partir du produit de greffe de sang périphérique après une seule procédure de leucaphérèse et que l'absence d'immunosuppression lympholytique concomitante combinée à un environnement profondément lymphopénique devrait permettre l'expansion et le maintien de la réponse anti-CMV in vivo.

Cette étude actuelle est une étude prospective randomisée de phase II sur la thérapie cellulaire adoptive préventive pour le CMV après une GCSH allogénique appauvrie en lymphocytes T provenant d'un donneur non apparenté. L'étude est basée sur des études antérieures de phase I-II sur la thérapie cellulaire spécifique au CMV et sur notre étude de phase III en cours sur l'immunothérapie cellulaire adoptive spécifique au CMV chez les receveurs immunodéprimés d'une GCSH allogénique entre frères et sœurs, basée sur la sélection de cellules T spécifiques du CMV par deux différents méthodologies (CMV-IMPACT). La preuve de l'innocuité dans le contexte du donneur frère/sœur renforce désormais les arguments en faveur de l'extension de la thérapie au contexte du donneur non apparenté, où les risques et les avantages potentiels sont plus importants. L'étude actuelle étudiera l'utilisation de cellules T spécifiques du CMV sélectionnées à partir de sang mobilisé prélevé au moment de l'aphérèse des cellules souches par la technologie multimère dans le cadre d'un donneur non apparenté. La sélection de cellules T spécifiques du CMV sélectionnées à partir d'un sang mobilisé au moment de l'aphérèse des cellules souches est en contraste avec la méthodologie utilisée dans l'étude CMV-IMPACT où la sélection est effectuée sur un produit sanguin non mobilisé produit à partir d'une seconde étude- aphérèse dédiée. Deux questions importantes restent non résolues pour l'étude CMV-ACE/ASPECT ; ces perfusions sont-elles sûres dans le contexte d'un donneur non apparenté compatible HLA et les cellules T réactives au CMV dérivées du produit de greffe ont-elles une activité équivalente in vivo aux cellules dérivées d'une seconde aphérèse, comme celles utilisées dans l'étude sur le donneur fraternel (étude CMV-IMPACT ). L'étude testera l'hypothèse selon laquelle l'ACT peut augmenter l'altération de la fonction immunitaire du CMV après la greffe et réduire le besoin de traitement antiviral du CMV sans provoquer d'augmentation de la GVHD ; et pour déterminer l'efficacité d'une thérapie cellulaire adoptive préemptive spécifique au CMV après une GCSH allogénique appauvrie en lymphocytes T en ce qui concerne la reconstitution des lymphocytes T réactifs au CMV. Il existe plusieurs méthodes de déplétion des lymphocytes T disponibles, et les différences entre elles auront probablement un effet sur la reconstitution immunitaire. L'étude sera limitée aux patients recevant des protocoles de conditionnement contenant de l'alemtuzumab, chez lesquels le risque d'infection à CMV est le plus élevé. L'ACT sera administré à partir du jour 21 après la greffe pour ceux qui reçoivent des greffes appauvries en lymphocytes T ex vivo et du jour 28 pour ceux qui reçoivent une déplétion en lymphocytes T in vivo, en une seule dose immédiatement après un seul résultat CMV-DNA PCR+.

En résumé, l'étude est une étude multicentrique, prospective, contrôlée, ouverte et randomisée (2:1) sur la perfusion préemptive de lymphocytes T spécifiques du CMV sélectionnés par la technique de sélection multimère plus un traitement antiviral CMV standard par rapport au traitement antiviral CMV standard seul .

L'objectif principal sera de déterminer l'efficacité de l'ACT préemptif spécifique au CMV après une HSCT allogénique appauvrie en lymphocytes T en ce qui concerne la reconstitution des lymphocytes T réactifs au CMV et l'expansion in vivo ultérieure des lymphocytes T réactifs au CMV après la perfusion d'ACT. De plus, des groupes individuels seront comparés pour la durée du traitement antiviral et le nombre d'épisodes de réactivation, ainsi que l'incidence de la GVHD.