Studie av alternativa donatorer av förebyggande cellterapi (CMV-ACE/ASPECT)

Liksom med andra herpesvirus tros infektion med CMV främst bero på reaktivering av latent virus. Överföring av viruset kan också ske från donatormärgsinfusion eller från allogena röda blodkroppar, leukocyter eller blodplättstransfusioner. Hos immunsupprimerade benmärgstransplantationsmottagare reaktiveras emellertid CMV ofta och sjukdom som är ett resultat av progressionen av CMV-infektion är en viktig orsak till smittsam sjuklighet och mortalitet. CMV-infektion är en konsekvens både av den immunsuppression som dessa patienter får och kan också återspegla försenad immunrekonstitution hos dessa patienter efter transplantation. Det är särskilt oroande för mottagare av VUD-transplantationer (HLA-Volunteer Unrelated Donor) som ofta får lägre doser av donator-T-celler i transplantationen och som också kräver större immunsuppression efter transplantation för GVHD-profylax. CMV-reaktivering är vanligast hos denna grupp av transplanterade mottagare.

Ett tillvägagångssätt för att förbättra rekonstitution av immunitet mot virus efter allogen HSCT är att adoptivt överföra donatorhärledda virusspecifika T-lymfocyter, vilket har dokumenterats väl med bevisad framgång. Befintliga bevis tyder på att adoptiv cellterapi (ACT) kan vara ett effektivt tillvägagångssätt för att behandla viral reaktivering efter allo HSCT, med en minimal risk för att inducera GVHD. Den största fördelen för patienten är sannolikt att undvika långa behandlingsperioder med antivirala läkemedel som har betydande associerade sjukligheter och ibland kräver slutenvård. Ur en farmakoekonomisk synvinkel skulle detta leda till en minskning av kostnaderna förknippade med standard antivirala terapier jämfört med kostnaden för adoptiv cellterapi.

Det förväntas att användningen av ett mycket litet antal mycket specifika T-celler kommer att tillåta tillräckligt med CMV-specifika T-celler att erhållas in vitro från normala friska CMV-seropositiva donatorer från den perifera blodtransplantationsprodukten efter ett enda leukaferesförfarande och att frånvaron av samtidig lymfolytisk immunsuppression i kombination med en djupt lymfopen miljö bör möjliggöra expansion och upprätthållande av anti-CMV-svaret in vivo.

Denna aktuella studie är en randomiserad prospektiv fas II-studie av förebyggande adoptiv cellulär terapi för CMV efter T-cellutarmat allogen HSCT från en obesläktad givare. Studien är baserad på tidigare fas I-II-studier av CMV-specifik cellterapi och vår pågående fas III-studie av CMV-specifik adoptiv cellulär immunterapi hos immunförsvagade mottagare av allogen syskondonator HSCT baserat på urval av CMV-specifika T-celler av två olika metoder (CMV-IMPACT). Beviset på säkerhet i syskondonatormiljön stärker nu argumenten för att utvidga behandlingen till den icke-relaterade donatormiljön, där både potentiella risker och fördelar är större. Den aktuella studien kommer att undersöka användningen av CMV-specifika T-celler valda från mobiliserat blod som samlats in vid tidpunkten för stamcellsaferes med multimerteknologin i den icke-relaterade donatormiljön. Urvalet av CMV-specifika T-celler valda från ett mobiliserat blod vid tidpunkten för stamcellsaferes står i motsats till den metod som användes i CMV-IMPACT-studien där urvalet utförs på en icke-mobiliserad blodprodukt framställd från en andra studie- dedikerad aferes. Två viktiga frågor är fortfarande olösta för CMV-ACE/ASPECT-studien; är dessa infusioner säkra i den HLA-matchade icke-relaterade donatormiljön och har CMV-reaktiva T-celler härledda från transplantationsprodukten likvärdig aktivitet in vivo med celler som härrör från en andra aferes som användes i syskondonatorstudien (CMV-IMPACT-studien ). Studien kommer att testa hypotesen att ACT kan förstärka den försämrade CMV-immunfunktionen efter transplantation och minska behovet av CMV antiviral läkemedelsbehandling utan att orsaka en ökning av GVHD; och att bestämma effektiviteten av förebyggande CMV-specifik adoptiv cellulär terapi efter T-cellutarmad allogen HSCT med avseende på rekonstitution av CMV-reaktiva T-celler. Det finns flera metoder för utarmning av T-celler tillgängliga, och skillnader mellan dem kommer sannolikt att ha en effekt på immunrekonstitutionen. Studien kommer att begränsas till patienter som får alemtuzumab-innehållande konditioneringsprotokoll, där risken för CMV-infektion är störst. ACT kommer att administreras från dag 21 efter transplantation för de som får ex-vivo T-cellutarmade transplantat och dag 28 för de som får in vivo T-cellutarmning, som en engångsdos omedelbart efter ett enda CMV-DNA PCR+-resultat.

Sammanfattningsvis är studien en multicenter, prospektiv, kontrollerad, öppen, randomiserad (2:1) studie av förebyggande infusion med CMV-specifika T-celler selekterade med multimerselektionstekniken plus standard CMV antiviral terapi kontra standard CMV antiviral terapi enbart .

Det primära syftet kommer att vara att fastställa effektiviteten av förebyggande CMV-specifik ACT efter T-cellutarmad allogen HSCT med avseende på rekonstitution av CMV-reaktiva T-celler och efterföljande in vivo-expansion av CMV-reaktiva T-celler efter infusion av ACT. Dessutom kommer enskilda grupper att jämföras med avseende på längden av antiviral terapi och antalet reaktiveringsepisoder, plus GVHD-incidens.